ЦИНАКАЛЬЦЕТ
CinacalcetРегистрационный номер
Торговое наименование
ЦИНАКАЛЬЦЕТ
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытыё плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
Дозировка 30 мг:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 33,06 мг (в пересчёте на цинакальцет 30 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрах- мал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат;
плёночная оболочка: Опадрай II 85F21865 зелёный [поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк, индигокармин (E132), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель бриллиантовый голубой (E133)].
Дозировка 60 мг:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 66,12 мг (в пересчёте на цинакальцет 60 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрах- мал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат;
плёночная оболочка: Опадрай II 85F38183 жёлтый [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид жёлтый (E172), тальк, титана диоксид (E171)].
Дозировка 90 мг:
действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 99,18 мг (в пересчёте на цинакальцет 90 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат;
плёночная оболочка: Опадрай II 85F48105 белый [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид (E171)].
Описание
Дозировка 30 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой зелёного цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Дозировка 60 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета с коричневатым оттенком. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Дозировка 90 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата.
Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ)
Три клинических исследования (КИ) продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного ГПТ (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным ГПТ, находящихся на диализе.
Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трёх КИ составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо, соответственно, 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90 % принимали лекарственные препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию, и результаты были сопоставимы во всех трёх исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с концентрацией иПТГ ≤250 пг/мл (≤26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41 %, 46 % и 35 % пациентов, получающих цинакальцет, в сравнении с 4 %, 7 % и 6 % пациентов, получающих плацебо. Примерно 60 % пациентов, получающих цинакальцет, достигли снижения концентрации иПТГ >30 %, и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных концентраций иПТГ. Среднее снижение сывороточных концентраций Ca × P, кальция и фосфора составляло 14 %, 7 % и 8 %, соответственно.
Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.
Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных КИ, с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.
Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным ГПТ, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ точно так же, как у пациентов с диагнозом ТСПН и вторичным ГПТ, находящихся на диализе. Однако для пациентов в преддиализной стадии почечной недостаточности не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с ТСПН, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желёз и первичный ГПТ
В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 с карциномой паращитовидных желёз и 17 с первичным ГПТ и тяжёлой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результата или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желёз и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желёз средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62 %) с карциномой паращитовидных желёз и 15 из 17 пациентов (88 %) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).
В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л), но ≤12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и её титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 % и 84,8 % по сравнению с 5,9 %, соответственно).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приёма цинакальцета максимальная концентрация (Cmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приёме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25 %. При приёме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно на 50–80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.
При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.
Распределение
Отмечается высокий объём распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется в минимальных количествах в эритроцитах.
После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.
Метаболизм
Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1А2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.
Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение
После введения здоровым добровольцам меченой радиоизотопным методом дозы 75 мг, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путём выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % — в кале.
Линейность/нелинейность
Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax цинакальцета происходи практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия
Вскоре после введения цинакальцета, концентрация ПТГ начинает понижаться, при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 ч после введения, что соответствует Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ повышается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Концентрация ПТГ в КП цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.
Пожилые
В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени, и пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.
Печёночная недостаточность
Печёночная недостаточность лёгкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с печёночной недостаточностью средней степени, и примерно в 4 раза выше при печёночной недостаточности тяжёлой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности, увеличивается соответственно на 33 % и 70 %. Печёночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печёночной недостаточностью не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Пол
Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.
Дети
Фармакокинетику цинакальцета изучали у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и Cmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приёма 30 мг цинакальцета (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определённой дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела.
Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.
Курение
Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.
Доклинические исследования безопасности
Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах, соответствующих 0,4 % (из расчёта значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Цинакальцет не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчёта значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ.
Цинакальцет не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших цинакальцет в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведённых выше значений).
У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребления пищи при использовании цинакальцета в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании цинакальцета у самок в дозах, вызывавших тяжёлую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов.
Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках, или обезьянах, или в ходе КИ, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
В исследованиях in vitro значения IC50 для транспортёра серотонина и КАтр каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значением EC50 для кальций-чувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.
Показания
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые пациенты
Лечение вторичного гиперпаратиреоза ГПТ у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе.
Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D (см. раздел «Фармакодинамика»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз у взрослых
Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с:
- карциномой паращитовидных желёз;
- первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрация кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но её выполнение не оправдано клинически или противопоказано.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав».
Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. подраздел «Доклинические исследования безопасности»). При беременности препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ.
Фертильность
Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено.
Способ применения и дозы
Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТА для взрослых составляет 30 мг 1 раз в день. Титрование дозы препарата следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяемая по уровню иПТГ. Определение уровня ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приёма препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.
Определение концентрации ПТГ следует определять через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. При приёме поддерживающей дозы, мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.
Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови
Перед приёмом первой дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые указания»). Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории.
Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. После достижении поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:
| Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии | Рекомендации |
|---|---|
| <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или наличие клинических проявлений гипокальциемии | Фосфат-связывающие препараты на основе кальция, витамин D и/или коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача |
| <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови | Снизить дозировку или отменить препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ |
| <7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии и невозможность повышения дозировки витамина D | Следует прекратить приём препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ до достижения концентрации кальция в сыворотке крови 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии Возобновление терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ производится в дозе, сниженной на одну ступень. |
Дети
Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ не показан для применения у детей.
Переход с этелкальцетида на препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ
Переход с этелкальцетида на препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трёх последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).
Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пациенты пожилого возраста (>65 лет)
Рекомендуемая начальная доза препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ для взрослых составляет 30 мг, кратность приёма: 2 раза в сутки. Титрование дозы препарата следует проводить каждые 2–4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе КИ, составляла 90 мг при кратности приёма 4 раза в сутки.
Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2–3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дети
Безопасность и эффективность цинакальцета у детей при лечении карциномы паращитовидных желёз и первичного гиперпаратиреоза не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Печёночная недостаточность
У пациентов с печёночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует назначать с осторожностью пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»).
Способ применения
Для приёма внутрь.
Таблетки необходимо принимать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не разделяя их.
Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приёма пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приёме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).
Побочное действие
Резюме по профилю безопасности препарата
Вторичный ГПТ, карцинома паращитовидной железы и первичный ГПТ
Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были лёгкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.
Перечень нежелательных реакций
Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике:
| Класс систем органов MedDRA | Частота | Нежелательная реакция |
|---|---|---|
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто† | Реакции гиперчувствительности |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Анорексия, снижение аппетита |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Судорожные припадки*, головокружение, парестезия, головная боль |
| Нарушения со стороны сердца | Неизвестно† | Ухудшение течения сердечной недостаточности*, удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии* |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипотензия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Инфекция верхних дыхательных путей, диспноэ, кашель |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота, рвота |
| Часто | Диспепсия, диарея, боли в животе, боли в эпигастрии,запор | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Кожные высыпания |
| Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани | Часто | Миалгия, мышечные спазмы, боль в спине |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гипокальциемия*, гиперкалиемия, снижение концентрации тестостерона* |
† — см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
* — см. раздел «Особые указания»
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отёк и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отёк и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет, в ходе пострегистрационного наблюдения за безопасностью регистрировались отдельные случаи идиосинкразической гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.
Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии
При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ не показан к применению в педиатрической практике.
В КИ с участием педиатрических пациентов был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжёлой гипокальциемией.
Передозировка
Дозы, титрованные до 300 мг 1 раз в сутки, назначали пациентам, находящимся на диализе, при этом нежелательных явлений не отмечалось.
Передозировка препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует контролировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, гемодиализ при передозировке не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови
Одновременное применение препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ с другими лекарственными препаратами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»).
Влияние других лекарственных препаратов на цинакальцет
Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный приём 200 мг кетоконазола 2 раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ, если пациент получающий препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента.
Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакальцета не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2.
Кальция карбонат
Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Севеламер
Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.
Пантопразол
Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.
Влияние цинакальцета на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом P450 2D6 (CYP2D6)
Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных препаратов, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин).
Дезипрамин
Одновременный приём дозы 90 мг цинакальцета 1 раз в сутки с 50 мг дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.
Декстрометорфан
Многократный приём цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приёме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6) в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6.
Варфарин
Многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свёртывания крови VII).
Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приёма препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Мидазолам
Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.
Фармацевтическая несовместимость
Не применимо.
Особые указания
Сывороточный кальций
У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги.
Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии.
У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.
Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ.
Взрослые пациенты
Лечение препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.
Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цйнакальцет, примерно 30 % пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).
Пациенты с ХБП, не получающие диализ
Цйнакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л)) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек.
Судороги
У пациентов, получавших цйнакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.
Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).
Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами
Следует с осторожностью применять препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ у пациентов, получающих любые другие лекарственные препараты, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты, получающие препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух лекарственных препаратов может приводить к развитию тяжёлой гипокальциемии.
Общие
При постоянном подавлении концентрации ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, следует снизить дозу препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ и/или витамина D, или прекратить терапию.
Уровень тестостерона
Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные КИ, включавшего взрослых пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продлённая фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом.
Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.
Печёночная недостаточность
Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (B и C по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2–4 раза, у таких пациентов препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).
Особые меры предосторожности при утилизации
Специальные требования по утилизации отсутствуют.
Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
У пациентов, получающих цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьёзное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Особые указания»).
Форма выпуска
Таблетки, покрытыё плёночной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала на основе фольги алюминиевой и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 14, 28 или 84 таблетки в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, с защитой от детей и контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
ИИХР, АО, Российская Федерация
Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1
Фасовщик (первичная упаковка)
АО «ИИХР», Россия
Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1
Упаковщик (вторичная упаковка), Выпускающий контроль качества
АО «ИИХР», Россия
Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1
Держатель РУ и Организация, принимающая претензии от потребителя
АО «ИИХР», Россия
141401, Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1
тел.: +7 (495) 995-49-41
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате ЦИНАКАЛЬЦЕТ: