Апиксабан

Апиксабан — антикоагулянт прямого действия.

Ингибирует активность фактора свёртывания крови Xa (FXa), обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Антитромботический эффект апиксабана не зависит от наличия антитромбина Ⅲ.

Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счёт ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Апиксабан влияет на показатели системы свёртывания крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и активированное частичное тромбопластиновое время.

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 % при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация достигается в течение 3–4 часа после перорального приёма.

Приём пищи не влияет на значения показателей AUC или C_max апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приёме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~20 % и ~30 %).

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет около 87 %, объём распределения — около 21 л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 25 % принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27 % от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, период полувыведения — около 12 часов. Основными путями биотрансформации апиксабана являются о-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопинеридиниловому остатку. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2,2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизменённый апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина — от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина — от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжёлой степени (клиренс креатинина — от 15 мл/мин до 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16 %, 29 % и 44 % соответственно по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa-активностью. Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени

Исследования апиксабана при тяжёлой печёночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приёме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FХа активности и МНО у больных с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше.

Коррекция дозы апиксабана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18 % выше, чем у мужчин.

Коррекция дозы апиксабана в зависимости от пола не требуется.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований Ⅰ фазы, показали отсутствие значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований Ⅰ фазы.

Коррекция дозы апиксабана в зависимости расы либо этнического происхождения не требуется.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.

Не требуется коррекция дозы апиксабана в зависимости от массы тела пациента.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-FXa-активности, МНО, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FХа наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях Ⅱ и Ⅲ фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

• Профилактика после операций по эндопротезированию тазобедренных и коленных суставов;
• профилактика инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

• Повышенная чувствительность.
• Клинически значимое кровотечение.
• Состояния, характеризующиеся повышенным риском кровотечений: врождённые или приобретённые нарушения свёртываемости крови; обострения язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; бактериальный эндокардит; тромбоцитопения; тромбоцитопатия; геморрагический инсульт в анамнезе; недавно перенесённое оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Тяжёлые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свёртывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
• Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
• Возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Лактация.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, действие которых может быть связано с развитием серьёзных кровотечений, такими как любые антикоагулянтные препараты, нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
• Врождённый дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Апиксабан с осторожностью применяется у пациентов с нарушением функции печени средней и лёгкой степени тяжести (классы A или B по классификации Чайлд-Пью).

Апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Также следует соблюдать осторожность при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах, концентрация апиксабана в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (C_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключён. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека.

Противопоказано применение в период кормления грудью.

Влияние на фертильность

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Апиксабан принимается внутрь, вне зависимости от приёма пищи. Частота приёма и длительность применения зависит от показаний и клинической ситуации. При пропуске приёма апиксабана необходимо принять его как можно скорее, а в дальнейшем продолжить применение 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

После планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый приём через 12–24 часа после операции), рекомендуемая продолжительность терапии при эндопротезировании тазобедренного сустава составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава — от 10 до 14 дней.

У пациентов с фибрилляцией предсердий:

По 5 мг 2 раза в сутки; дозу апиксабана снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии двух или более факторов: масса тела 60 кг и менее, возраст 80 лет и старше, концентрация креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл и более (133 мкмоль/л).

Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии:

По 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки; длительность терапии устанавливается строго индивидуально с учётом соотношения риска развития клинически значимых кровотечений и ожидаемой пользы; решение о продолжительности лечения должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, которые предрасполагают к рецидиву (то есть травма, предшествующее хирургическое вмешательство, период иммобилизации и так далее), а также проявлений тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии, составляя, как минимум, 3 месяца.

Профилактика рецидивов тромбоэмболии лёгочной артерии, тромбоза глубоких вен:

По 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Необходимо с осторожностью применять апиксабан пациентами с лёгкой и средней печёночной недостаточностью (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется использование апиксабана у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы апиксабана при нарушении функционального состояния почек лёгкой, средней или тяжёлой степени со снижением клиренса креатинина до 15 мл/мин. У больных с нарушением функционального состояния почек тяжёлой степени с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также у больных, которые находятся на диализе, использование апиксабана не рекомендуется.

Применение v пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы апиксабана не требуется (за исключением использования при фибрилляции предсердий).

Масса тела

Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от массы тела больного (за исключением использования при фибрилляции предсердий).

Раса и этническое происхождение

Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от пола, расы или этнического происхождения пациента.

Пол

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина K

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на апиксабан и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного применения отменяемого препарата, при этом очередную дозу отменяемого препарата принимать не нужно.

Перевод пациентов с лечения варфарином или прочими антагонистами витамина K на лечение апиксабаном необходимо проводить при значении международного нормализованного отношения у пациента ниже 2,0.

При переводе пациентов с лечения апиксабаном на варфарин или прочие антагонисты витамина K необходимо продолжать лечение апиксабаном в течение 2 суток после приёма первой дозы варфарина или прочих антагонистов витамина K. Через 2 суток необходимо проконтролировать международное нормализованное отношение перед применением следующей дозы апиксабана. Совместное применение варфарина (или прочего антагониста витамина K) и апиксабана необходимо продолжать до достижения международного нормализованного отношения 2,0 или более. При достижении международного нормализованного отношения 2,0 или более применение апиксабана необходимо прекратить.

Хирургические и инвазивные процедуры

Апиксабан необходимо отменить как минимум за 2 суток до инвазивной процедуры или плановой операции с предполагаемым средним или высоким риском развития клинически значимого или угрожающего жизни кровотечения. Апиксабан необходимо отменить как минимум за сутки до инвазивной процедуры или плановой операции с предполагаемым низким риском развития кровотечения или возможным кровотечением некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. При невозможности отложить процедуры необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск развития кровотечения. Также необходимо оценить соотношение рисков отдаления сроков операции и развития кровотечения. Обычно не требуется использования «терапии моста» при неклапанной фибрилляции предсердий в течении 1–2 суток после отмены апиксабана перед оперативными вмешательствами. После хирургического вмешательства лечение апиксабаном должно быть возобновлено немедленно по достижении адекватного гемостаза. Во время проведения кардиоверсии пациенты могут продолжать приём апиксабана.

При временном перерыве в терапии апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать перерывов в терапии апиксабаном. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.

Под частотой побочных реакций понимается: часто — >1/100, <1/10, нечасто — >1/1 000, <1/100, редко — >1/10 000, <1/1 000.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Нежелательные реакции были отмечены у 11 % пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения, которые могут сопровождаться кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенёсших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.

• Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в том числе послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение (в том числе гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — тромбоцитопения (в том числе снижение количества тромбоцитов).
• Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
• Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипотензия (в том числе гипотензия во время процедуры).
• Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в том числе рвота с примесью крови и мелена), наличие неизменённой крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз, в том числе повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.
• Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в том числе соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
• Прочие реакции: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в том числе гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

• Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь, и анафилактические реакции, такие как аллергический отёк).
• Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.
• Со стороны органа зрении: часто — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — другие виды кровотечений, гематомы; нечасто -кровотечение в брюшную полость.
• Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко -кровотечения в органы дыхательной системы (в том числе лёгочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение (в том числе рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен; нечасто -геморроидальное кровотечение, наличие неизменённой крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние.
• Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.
• Со стороны репродуктивной системы: нечасто — межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.
• Реакции в месте введения: нечасто — кровотечение в месте введения.
• Лабораторные показатели: нечасто — положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.
• Прочие реакции: часто — закрытая травма; нечасто — травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.

Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии

• Со стороны крови и лимфатической системы: редко — геморрагическая анемия, геморрагический диатез, спонтанное возникновение гематом.
• Со стороны нервной системы: редко — черепно-мозговые кровоизлияния, геморрагический инсульт.
• Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву; редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело.
• Со стороны органов слуха: редко — ушные кровотечения.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематомы; редко — перикардиальное кровотечение, другие виды кровотечений, кровотечение в брюшную полость, геморрагический шок.
• Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — лёгочное альвеолярное кровотечение.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — кровотечение из дёсен, нечасто — ректальное кровотечение, наличие неизменённой крови в кале, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота; редко — мелена, анальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение в ротовую полость, гематомы брюшной стенки, синдром Мэлори-Вейса, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике.
• Со стороны кожных покровов: нечасто — кровоподтёк, кровотечение из кожных покровов, редко — петехия, пурпура, повышенная склонность к кровотечениям, кровяная мозоль, кровотечение из кожных язв.
• Со стороны опорно-двигательной системы: редко — кровоизлияние в мышцы.
• Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, редко — кровотечения мочевыводящей системы.
• Со стороны репродуктивной системы: часто — гиперменорея, нечасто — вагинальные кровотечения, метроррагия, редко — менометроррагия, маточное кровотечение, генитальные кровотечения, кровоизлияния в молочную железу, гематоспермия, маточные кровотечения после наступления менопаузы.
• Реакции в месте введения и прочие реакции: нечасто — гематома в месте проведения инъекции, гематома в месте проведения пункции сосуда, кровотечение из раны, травматическая гематома, редко — кровотечение в месте инъекции, гематома в месте проведения инфузии, периорбитальная гематома, сосудистая псевдоаневризма, подкожная гематома, гематома во время и после проведения процедуры, гематурия после проведения процедуры, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, гематома почки.
• Лабораторные показатели: нечасто — наличие крови в моче, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, редко — скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче.

Антидот не известен. При передозировке возрастает риск кровотечений. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сутки в течение от 3 до 7 дней (25 мг, 2 раза в сутки, в течение 7 дней или 50 мг, 1 раз в сутки, в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

В случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.

При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 часов после приёма апиксабана в дозе 20 мг, площадь под кривой концентрация-время (AUC) для апиксабана уменьшалась на 50 % и 27 % соответственно (C_max не изменялось). Период полувыведения апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 часа соответственно.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации в плазме в 1,6 раза. Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений максимальной концентрации в плазме крови в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и максимальной концентрации в плазме крови апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свёртывающей системы крови (протромбиновое время, МПО и АЧТВ). Однако при этом не наблюдалось влияния напроксена на индуцированную арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, а также клинически значимого удлинения времени кровотечения.

Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изоферментаCYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и максимальной концентрации в плазме крови апиксабана приблизительно на 54 % и 42 % соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина не рекомендуется.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Несмотря на результаты, полученные у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные пациенты могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между апиксабаном и ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в 1-й фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свёртывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьёзных кровотечений, таких как: нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например, фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина Ⅱ (например, дезирудин), тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам Ⅱb/Ⅲа, дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие пероральные антикоагулянты. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости центрального венозного или артериального катетера. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава совместное назначение апиксабана с другими антиагрегантами или другими антитромботическими препаратами не рекомендуется. Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении комбинации апиксабана с ацетилсалициловой кислотой или тройной антитромботической терапии (комбинации апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) у пациентов с острым коронарным синдромом, имеющих многочисленные кардиальные и некардиальные сопутствующие заболевания.

При применении по показанию «фибрилляция предсердий» совместное применение апиксабана с одним или двумя антиагрегантами приводило к повышенному риску кровотечений, поэтому необходимо проводить как анализ польза-риск при назначении такой терапии, так и обеспечивать мониторинг пациентов.

Применение препарата совместно с мощными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) может приводить к 50 % снижению концентрации препарата в плазме крови, поэтому такие комбинации должны применяться с осторожностью. Не рекомендуется совместное применение апиксабана с мощными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина при применении апиксабана для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и максимальной концентрации в плазме крови апиксабана на 15 % и 18 % соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или максимальной концентрации в плазме апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC₅₀) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC₅₀ >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Риск кровотечений

У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с апиксабаном.

Не рекомендуется применять апиксабан у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свёртывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.

У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо.

Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими апиксабан, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжёлых кровотечений приём апиксабана следует отменить.

При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.

Отмена терапии антикоагулянтами, в том числе апиксабаном, при активном кровотечении, перед плановым оперативным вмешательством или инвазивной процедурой может приводить к повышенному риску тромбозов. Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию апиксабаном, то её необходимо возобновить как можно скорее.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

В рамках клинических исследований апиксабан не использовался у пациентов, перенёсших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих апиксабан

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может ещё более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 часов до введения первой дозы апиксабана. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20–30 часов (то есть 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в том числе с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без неё не изучались. Применение апиксабана для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на апиксабан в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии лёгочной артерии.

Апиксабан не оказывает существенного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

• АТХ

  B01AF02

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

  I82.9 Эмболия и тромбоз неуточнённой вены

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)