Доцетаксел

концентрат для приготовления раствора для инфузий

На один миллилитр:

действующее вещество: доцетаксел — 20,0 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол (спирт этиловый безводный), полисорбат 80.

Прозрачная, светло-жёлтого цвета, вязкая жидкость.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

• операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространённый РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел).

Метастатический и/или местно-распространённый РМЖ

• Местно-распространённый или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
• Местно-распространённый или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел в монотерапии).
• Местно-распространённый или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Длцетаксел в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак лёгкого

• Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Доцетаксел в монотерапии).
• Нерезектабельный местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином, препарат Доцетаксел в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

• Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка (аденокарцинома)

• Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

• Местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

• Тяжёлые реакции гиперчувствительности к доцетакселу или полисорбату 80 в анамнезе.
• Количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл.
• Выраженные нарушения функции печени.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

• При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс.

Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетаксел см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Доцетаксел в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100 % первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетаксел возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем развитии токсичности или развитии любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетаксел должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел, при немелкоклеточном раке лёгкого

Доцетаксел в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином) или до 75000/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжёлой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложнённой нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетаксел следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложнённой нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетаксел к с 60 мг/м² до 45 мг/м².

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксел рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложнённая нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет.

Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у лиц пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м².

У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

При применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печении следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, так как уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата выдерживают в течение 5 минут при комнатной температуре (не выше 25 °C).

Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя градуированный шприц.

Необходимый объём концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида (путем введения во флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объём жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать путём медленного переворачивания флакона или мешка. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 часов после приготовления (включая 1 час введения) при комнатной температуре (не выше 25 °C) и обычных условиях освещенности.

Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию после вскрытия.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10 %; часто > 1% и <10%; нечасто > 0,1 % и <1%; редко > 0,01% и < 0,1 %; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Монотерапия препаратом Доцетаксел (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6 % пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней. Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто: Тяжёлые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжёлые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжёлой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Нечасто: Тяжёлая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии доцетаксела и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто: Тяжёлые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто: Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (отслоением ногтевой пластинки от ногтевого ложа). Алопеция.

Часто: Тяжёлые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжёлый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто: Тяжёлая алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто: Тяжёлая тошнота; тяжёлая рвота; тяжёлая диарея; запор; тяжёлый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто: Тяжёлые желудочно-кишечные кровотечения, тяжёлые запоры, тяжёлый эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: Повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто: Тяжёлые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).

Нечасто: Тяжёлое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня)

Нарушения со стороны сердца

Часто: Нарушения сердечного ритма.

Нечасто: Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения

Очень часто: Одышка.

Часто: Тяжёлая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: Миалгия.

Часто: Артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: Астения, включая тяжёлую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отёков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отёки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто: Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отёка вены.

Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжёлые формы задержки жидкости.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м², а без проведения премедикации — 489,7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Доцетаксел в комбинации с другими препаратами

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином, по сравнению с монотерапией доцетакселом, наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжёлую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжёлую громбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжёлые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжёлую диарею; запора; стоматита, включая тяжёлый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжёлых; поражения ногтей, в том числе и тяжёлого; задержки жидкости, в том числе и тяжёлой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжёлые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжёлой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отёков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжёлой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция (в том числе с усилением проявления алопеции во время наблюдения), аменорея, астения, лимфатические отёки, периферические отёки, периферическая сенсорная нейропатия. Большинство стойких нежелательных явлений разрешились в период наблюдения.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжёлой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отёком и десквамацией); но более редкое развитие тяжёлой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию доцетаксела с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию доцетаксела с трастузумабом (по сравнению с монотерапией доцетакселом), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боли в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжёлых побочных реакций.

Доцетаксел в схеме АС-ТН (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Применение этой схемы, по сравнению с монотерапией доцетакселом, сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация доцетаксела с цисплатином или карбоплатином

При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения.

Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная, нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация доцетаксела с пргднизолоном или преднизоном

При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном или преднизоном, по сравнению с монотерапией доцетакселом, значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.

Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации, по сравнению с монотерапией доцетакселом, чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при пострегистрационном применении препаратов доцетаксела

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: Анафилактический шок, иногда с летальным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Частота неизвестна: Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности с потенциально летальным исходом на доцетаксел, у пациентов, у которых ранее имели место реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: Судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко — случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению, главным образом у пациентов, одновременно получавших другие противоопухолевые препараты. Преходящие визуальные расстройства («вспышки света» в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отёка макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: Случаи ототоксического действия препарата с нарушениями слуха и/или потерей слуха, включая случаи, связанные с приёмом других ототоксических препаратов.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко: Венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда.

Частота неизвестна: У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь лёгких, лёгочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: Дегидратация, как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая энтероколит и перфорацию желудка или кишечника; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Частота неизвестна: Сообщалось о развитии энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: Гепатит, иногда с летальным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные препараты и сопутствующие заболевания.

Частота неизвестна: Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отёк лёгких.

Частота неизвестна: После введения доцетаксела в другое место наблюдалось возникновение реакции в месте предшествующего введения (возникновение кожной реакции в месте предшествующей экстравазации).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев, ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о случаях развития нарушений электролитного баланса. Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Отмечались случаи развития гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии, обычно связанные с желудочно-кишечными нарушениями, в частности, с диареей.

Симптомы: имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости — симптоматическая терапия.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450-3А, или метаболизирующихся с их помощью, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов препарата Доцетаксел может увеличиваться вследствие замедления его метаболизма.

В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к достоверному уменьшению (на 49 %) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция дозы препарата Доцетаксел.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (> 95 %). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.

Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50 % по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Доцетаксел. Максимальное снижение количества нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Доцетаксел рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Доцетаксел возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (химиотерапевтической схемы TCF), фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. При применении схемы TCF необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих химиотерапию по схеме TCF.

У пациентов, получающих первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассмотреть вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендуется соблюдение осторожности у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних проявлений серьёзной желудочно-кишечной токсичности (см. раздел «Побочное действие»)

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления развития реакций гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение самых первых минут инфузии препарата Доцетаксел, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата.

Есть сообщения о развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности, таких как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальных анафилактических реакций у пациентов, получавших премедикацию.

Развитие реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Доцетаксел и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжёлые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Доцетаксел.

У пациентов с реакцией гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе, возможно развитие потенциально летальной реакции гиперчувствительности при введении доцетаксела.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отёком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность «печёночных» трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжёлых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжёлые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м².

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отёков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкоз

При применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжёлой и приводить к смерти.

Когда пациентке показано лечение препаратом Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать функции сердца, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»).

Рекомендуется оценка исходных (до начала лечения) показателей функции сердца.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отёка макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отёка макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьёзных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отёков была на ≥ 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Доцетаксел необходимо применять надёжные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребёнка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и следует порекомендовать до начала лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжёлой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Доцетаксел.

Содержание этанола

В препарате Доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объёмных процентов (то есть до 0,385 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл и до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печёночной недостаточностью и эпилепсией).

Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных препаратов.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел

Препарат Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками.

Если раствор препарата Доцетаксел или инфузионный раствор препарата Доцетаксел попадает на кожу, то её следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата Доцетаксел на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция.

Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует, в любой момент необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией.

Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов.

У больных раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.

Меры предосторожности

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые — промыть водой.

Исследований влияния на способности, необходимые для управления автомобилем и работы с механизмами, не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и механическим оборудованием в период терапии доцетакселом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Хранить в защищённом от света месте, при температуре не выше 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - алкалоид

• АТХ

  L01CD02

• Действующее вещество

  Доцетаксел