Калквенс^®

капсулы

В одной капсуле содержится:

Действующее вещество: акалабрутиниб 100 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная 66 мг, крахмал прежелатинизированный 66 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 6 мг, магния стеарат 2 мг; твёрдая желатиновая оболочка капсулы: желатин¹ 74,16 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,46 мг, индиготин — FD&C Blue 2 0,21 мг, титана диоксид 1,17 мг; чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: 0,15 мг, шеллак глазуревидный — 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле 0,104 мг, краситель железа оксид чёрный 0,043 мг, пропиленгликоль 0,002 мг, аммиак водный 28 % 0,000002 мг.

¹ Содержит в среднем 14,5 % воды.

Твёрдые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачной крышечки синего цвета и непрозрачного корпуса жёлтого цвета с надписью "ACA 100 mg", нанесённой чёрными чернилами.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов.
• Мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

• Повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Беременность

Препарат Калквенс^® не следует применять во время беременности, и женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс^®. Исходя из результатов исследований на животных, при приёме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс^® у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врождённых дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистопия была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2,3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приёма препарата Калквенс^® и в течение 2 суток после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс^® на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Терапию препаратом Калквенс^® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома:

100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома:

100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки.

Интервал между приёмом доз должен составлять примерно 12 часов. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приёма дозы препарата

Если пациент пропустил приём препарата Калквенс^® более чем на 3 часа, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс^® при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в Таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс^® для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в Таблице 1.

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс^® следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приёма пищи. Капсулу не следует разжёвывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1,73 м² согласно MDRD).

Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс^® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1,73 м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс A или B по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1,5–3 × ВГН при любой активности ACT). Применение препарата Калквенс^® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина >3 × ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс^®.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс^® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20 %) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабруутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтёки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5 %) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17,6 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %).

Из-за развития нежелательных явлений у 4,2 % пациентов доза препарата была снижена, у 9,3 % пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98,7 %.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс^® в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24,6 месяцев.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).

² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

¹ Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс® в качестве монотерапии, 41 % были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22 % — в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Симптомы передозировки препарата Калквенс^® не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (N = 17) C_max акалабрутиниба увеличивалась в 3,7 раз, а AUC — в 5,1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит ACP-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенною изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс^®, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYPЗА

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (N = 24) C_max акалабрутиниба снизилась на 68 %, а AUC — на 77 %.

При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21–51 %. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25 %. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс^® до 200 мг 2 раза в сутки.

Препараты снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53 % у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонного насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43 %.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или антагонистом H₂-рецепторов гистамина (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс^® и антацидов интервал между приёмом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс^® за 2 ч до применения антагониста H₂-рецепторов гистамина при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонного насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс^® может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс^®

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro и при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, АСР-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов BCRP (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»).

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов MATE1 (например, метформин) при их совместном назначении за счёт ингибирования MATE1 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев приём однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. При этом C_max уменьшилась на 73 %, а T_max увеличилось на 1–2 часа.

Геморрагические явления

Серьёзные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьёзные кровотечения или кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), зарегистрированы у 3,6 % пациентов, при этом у 0,1 % пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтёки и петехий, отмечались у 46 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приёма препарата Калквенс^®, как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьёзные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18 % данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита B, аспергиллёзом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21 %), анемию (10 %) и тромбоцитопению (7 %), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n = 1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс^®. Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7 % пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3 % пациентов, а 3 степени тяжести — у 1 % пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс^® (n = 1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Препарат Калквенс^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Капсулы, 100 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы

• АТХ

  L01XE51

• Действующее вещество

  Акалабрутиниб