Липобон®
Lipobon®Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки
Состав
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество: эзетимиб 10 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 30,3 мг, маннитол 30,3 мг, кроскармеллоза натрия 19,0 мг, гипролоза низкозамещённая 10,0 мг, повидон-К25 5,0 мг, натрия лаурилсульфат 4,4 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Описание
Продолговатые плоские таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой в виде стилизованной буквы Е и номера 611 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.
Механизм действия
Препарат Липобон® эффективен при приёме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов). Целевой молекулой препарата эзетимиб является транспортёр стеролов (Niemann-Pick C1-Like, NPC1L1), ответственный за поглощение стеролов и фитостеролов в тонком кишечнике.
Эзетимиб локализуется в щеточной каёмке топкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счёт чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Статины снижают синтез ХС в печени. За счёт двух различных механизмов действия препараты этих двух групп при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.
Фармакодинамические эффекты
Эзетимиб в комбинации со статинами снижает концентрации общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХ, ХС ЛПНП и апо-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПНП ассоциируется с развитием атеросклероза. Полученные результаты исследований установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и показатели смертности находятся в прямой зависимости от концентраций ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов.
Фармакокинетика
Всасывание
После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) эзетимиб-глюкуронида отмечается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически не растворимо в воде. Одновременный приём пищи (как жирной, так и не жирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь препарата в дозе 10 мг. Липобон можно применять независимо от времени приёма пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиба-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 %, соответственно.
Метаболизм
Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10–20 % и 80–90 % от общей концентрации эзетимиба в плазме крови, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения (T½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
После приёма внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14C, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба от общей концентрации радиоактивных продуктов. Примерно 78 % и 11 % соответственно принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков (10–18 лет) и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.
Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается наблюдениями за пациентами с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших эзетимиб.
Пациенты с печёночной недостаточностью
После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) для общего эзетимиба у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании эзетимиба в дозе 10 мг в день у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC для общего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таковыми показателями у пациентов с сохранённой функцией печени.
Для пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «С осторожностью»).
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного приёма эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции ночек (n = 8; клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин/1,73 м2). AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пол
Общая концентрация эзетимиба немного выше (менее 20 %) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия
Липобон® назначается в монотерапии (в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете) или в комбинации со статинами в дополнение к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Липобон® в комбинации со статином рекомендуется для снижения повышенных концентраций ОХ и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
- При назначении препарата Липобон® в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкции по применению назначенного статина.
- Назначение препарата Липобон® в комбинации со статином противопоказано при беременности и грудном вскармливании.
- Липобон® не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
- Липобон® в комбинации со статином противопоказан у больных с активным заболеванием печени или с необъяснимо повышенной активностью трансаминаз печени.
- Детский возраст до 18 лет.
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
При назначении препарата Липобон® пациентам, получающим циклоспорин, непрямые антикоагулянты (включая варфарин и флуиндион) следует соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное назначение препарата Липобон® с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет. Поэтому применение препарата Липобон® при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности приём препарата Липобон® должен быть прекращён. При одновременном применении препарата Липобон® и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.
Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком нет. В связи с этим Липобон® не рекомендуется применять у кормящих матерей. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гипохолестеринемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Липобон®.
Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приёма пищи. Рекомендуемая доза препарата Липобон® в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.
У пожилых пациентов
Подбора доз для пожилых пациентов не требуется.
При печёночной недостаточности
Подбора доз для пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Не рекомендуется применение препарата Липобон® больным с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функций печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
При почечной недостаточности
Подбора доз для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
При сопутствующей терапии секвестрантами желчных кислот
Препарат Липобон® следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 часа до и не ранее, чем через 4 часа после приёма секвестрантов жирных кислот.
Побочное действие
В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 пациентов, эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в комбинации со статином показал хорошую переносимость. Нежелательные аффекты обычно были лёгкими и преходящими. Общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приёме эзетимиба не отличались от данных показателей при приёме плацебо.
Нежелательные реакции описаны ниже по системам органов и частоте. Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой по классификации Всемирной организации здравоохранения:
очень часто: ≥ 1/10:
часто: ≥ 1/100 — <1/10:
нечасто: ≥ 1/1000 — <1/100;
редко: ≥ 1/10000 — <1/1000;
очень редко, включая отдельные случаи: <1/10000.
У пациентов, принимавших эзетимиб в мопотерапии, наиболее частыми были следующие нежелательные эффекты: головная боль, утомляемость, боль в животе, диарея, метеоризм.
У пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, нечасто встречались: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кашель, «приливы» крови к коже лица, повышение АД, боль в шее. боль, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение функции печени.
У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со статинами, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные эффекты: головная боль, миалгия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).
У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со стати нами, нечасто встречались: гастрит, боль в конечностях, астения, периферические отёки.
При комбинировании эзетимиба с фибратами наиболее часто наблюдалась боль в животе. Лабораторные показатели
Частота клинически значимого повышения активности ферментов в сыворотке крови АЛТ и/или ACT, в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), была сходна при назначении препарата эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и приёме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, но сопровождалось развитием холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) (≥10 × ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, получавших плацебо или статин в монотерапии.
Постмаркетинговый клинический опыт применения
При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк и кожную сыпь; миалгия; повышение активности ферментов КФК, ACT, АЛТ; гепатит; тромбоцитопения; панкреатит; тошнота; парестезия; миопатия/рабдомиолиз.
Причинно-следственная связь с возникновением депрессии, холелитиаза, холецистита, мультиформной эритемы в ходе постмаркетингового клинического опыта применения эзетимиба не установлена.
Передозировка
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьёзными.
В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изофермеиты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств (ЛС). Между эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8/9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Эзетимиб при одновременном приёме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный приём циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.
Антациды: одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин: одновременный приём колестирамина уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП за счёт присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.
Циклоспорин
У пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз), по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы из другого исследования, получавших эзетимиб в качестве монотерапии (n = 17). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.
Фибраты
Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни (ЖКБ) и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, то терапия препаратом Липобон® должна быть прекращена.
Одновременный приём фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз, соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.
Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к ЖКБ. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено/выяснено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
Статины
При одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Антикоагулянты
При одновременном приёме эзетимиба с варфарином, с другими антикоагулянтами производными кумарина или с флуиндионом, необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение.
Особые указания
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гинохолестеринемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Липобон®.
Если препарат Липобон® назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией но медицинскому применению конкретного статина.
Ферменты печени
В контролируемых клинических исследованиях с одновременным назначением препарата эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение активности «печёночных» ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел «Побочное действие»).
Скелетная мускулатура
В клинических постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза. Частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других гинолипидемнческих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2 % в группе эзетимиба в сравнении с 0,1 % в группе плацебо, и 0,1 % в группе комбинированного назначения эзетимиба со статином в сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином (см. раздел «Побочное действие»).
До начала лечения препаратом Липобон® врач должен предупредить пациента о риске развития миопатии и рабдомиолиза и о том, что пациент должен сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности и слабости.
Печёночная недостаточность
Поскольку влияние доз эзетимиба, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности не изучено, назначение эзетимиба таким пациентам не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Фибраты
Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с эзетимибом, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения ЖКБ и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, то терапия препаратом Липобон® должна быть прекращена.
Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с другими фибратами не установлена. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено/выяснено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «С осторожностью»).
Циклоспорин
При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. При одновременном назначении эзетимиба и циклоспорина необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами (риск развития головокружения).
Форма выпуска
Таблетки 10 мг.
По 10 таблеток в блистере из комбинированной плёнки "cold" (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)//алюминиевой фольги. 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Хранение
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Nobel Ilac Sanayii ve Ticaret, A.S., Турция
Владелец регистрационного удостоверения
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия
1106 Будапешт, ул. Керестури 30-38, Венгрия
Телефон: (36-1) 803-5555 Факс: (36-1) 803-5529
Наименование и фактический адрес организации-производителя лекарственного препарата
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия
1165, Будапешт, ул. Бёкеньфёльди, 118-120 (все стадии производства)
Претензии потребителей следует направлять по адресу:
ООО «ЭГИС-РУС», Россия
121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8, телефон: (495) 363-39-66
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Липобон: