Оркамби^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Таблетки, 125 мг + 100 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписью «1VI25» чёрного цвета на одной стороне.

Таблетки, 125 мг + 200 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписью «2V125» чёрного цвета на одной стороне.

• Комбинация ивакафтор+лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор+лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.
• Возраст до 6 лет.

• Тяжёлая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
• прогрессирующие заболевания печени;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов) (см. раздел «Особые указания»);
• период грудного вскармливания;
• беременность;
• пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел «Особые указания»);
• пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор +лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности, только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведённые у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс.

Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

Перед началом приёма препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует
подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надёжным и
проверенным методом генотипирования.

Внутрь, целиком, не разжёвывая, не раскусывая и не растворяя таблетки.

Начало приёма препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приёма препарата. Пища, рекомендованная при муковисцидозе, а также в соответствии со стандартами здорового питания в целом, содержит достаточное количество жира.

Примерами блюд жиросодержащей пищи являются блюда, приготовленные с использованием сливочного или оливкового масла, яйца, сыры, орехи, цельное молоко или мясо.

* — рекомендуется принимать утром и вечером

Пропущенная доза

Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей.

Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приёма очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

• печёночная недостаточность лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекции дозы не требуется;
• печёночная недостаточность средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) — рекомендовано снижение дозы;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью) — исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, поэтому рекомендуется снижение дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

• лёгкая и средняя степень почечной недостаточности — коррекции дозы не требуется;
• тяжёлая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек — рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Одновременный приём с ингибиторами изофермента CYP3A

Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако, если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в том числе итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе приёма комбинации. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приёма мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таблетки в день на первой неделе возобновлённого лечения. Впоследствии, комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор+лумакафтор в объединённых плацебо- контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14,0 % по сравнению с 7,8 % в группе плацебо), диарея (11,0 % против 8,4 % в группе плацебо) и тошнота (10,2 % против 7,6 % в группе плацебо).

Серьёзные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0,5 % пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности «печёночных» трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печёночную энцефалопатию.

Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

* — один пациент из 738

** — 2 пациента из 738

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) >8, >5 и >3 × верхних границ нормы (ВГН) составляла 0,8 %, 2,0 % и 5,2 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0,5 %, 1,9% и 5,1 % у пациентов, получавших плацебо.

Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности «печёночных» трансаминаз, составила 5,1 % и 4,6 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор наблюдались серьёзные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности «печёночных» трансаминаз, в том числе у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приёме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена.

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печёночной энцефалопатией наблюдались только у одного пациента через 5 дней после начала приёма препарата и разрешились после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (ACT или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5,3 %, 8,8 % и 19,3 %. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина >2 × ВГН.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности «печёночных» трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6–11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ или ACT) >8, >5 и >3 × ВГН отмечалась у 1,0 %, 4,9 % и 12,6 % пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и у 2,0 %, 3,0 % и 7,9 % пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина >2 × ВГН. Два пациента в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности «печёночных» трансаминаз.

Постмаркетинговый опыт применения

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в том числе дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3 % в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17,0 % в группе плацебо.

Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объёмом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) до лечения.

Приблизительно ¾ событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьёзными и по степени тяжести — лёгкими или средней степени.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием лёгких (относительный прогнозируемый ОФВ, <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ₁ 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2 %. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4 %, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6 %. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьёзная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьёзных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составлял  91,4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6,9 % (4/58).

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6–11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составил 89,8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18,4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12,9 % пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ₁, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4–6 ч после приёма препарата, составило — 7,7 в 1-й день и 1,3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приёма препарата, разрешилось к 16-й неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9 % у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1,7 % у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0 %) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5 %). Большинство этих реакций были несерьёзными, а также лёгкими или умеренно выраженными.

Повышение артериального давления (АД)

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в том числе гипертония) наблюдались у 0,9 % (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] — 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД — 114 мм рт. ст., ДАД — 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД >90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4 % и 1,5 % в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6 % и 0,5 % у пациентов, получавших плацебо.

Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80 %.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы».

Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57 %, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.

Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор+ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина.

Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9.

Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби^® с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (OAT) 1 и 3.

Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби^® с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами OATP1B1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТЗ.

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия

В Таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркёр, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.

Рекомендации, представленные в графе «Комментарий для клинического применения» в Таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации.

Лекарственные взаимодействия, которые имеют наибольшее клиническое значение, перечислены в первую очередь.

Ложноположительныерезультаты определения тетрагидроканнабинола в моче

Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби^®. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в том числе прогрессирующие заболевания печени.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу.

Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности «печёночных» трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приёма комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных «печёночных» трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо ACT >5 ВГН, либо АЛТ или ACT >3 × ВГН с повышением билирубина >2  × ВГН] применение комбинации ивакафтор+лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности «печёночных» трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в том числе, дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приёма лекарств и могут быть серьёзными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ₁ (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ, (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии Преходящее снижение ОФВ₁ также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приёма комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с лёгочным обострением, и начинать лечение у пациентов с лёгочным обострением не рекомендуется.

Влияние на артериальное давление

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Мощные индукторы изофермента CYP3A

Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор+лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в том числе, рифампицином, Зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Особые группы пациентов» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретённого помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключён. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F508del на другом аллеле или без неё. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенёсших трансплантацию органов, поэтому её применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» по взаимодействию с иммунодепрессантами.

Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 125 мг + 100 мг; 125 мг + 200 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Прочие препараты для лечения заболеваний органов дыхания

• АТХ

  R07AX30

• Действующее вещество

  Ивакафтор + Лумакафтор