Ивакафтор + Лумакафтор

Комбинированный препарат, содержит ивакафтор и лумакафтор — потенцирующее средство гена CFTR (регулятор проводимости муковисцедоза).

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию F508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приёме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приёма ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC_0–12 ч и максимальная концентрация (C_max) — 198 (64,8) мкг × ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг × ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC_0–12 ч и C_max в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг × ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.

Абсорбция

После многократного перорального приёма лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приёме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом препарата натощак.

Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (T_max) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приёме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором, экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приёме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) T_max ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приёме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приёма с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7 %) и 33,3 л (30,5 %), соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α₁-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приёма ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором, кажущийся объём распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9 %) и 201 л (26,6 %), соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизменённом виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путём окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

Метаболиты M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека.

Активность метаболита M1 составляет приблизительно ⅙ от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита M6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51 %) выводится из организма в неизменённом виде через кишечник. Экскреция почками в неизменённом виде незначительная. Конечный период полувыведения (T_½) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (Cl/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4 %) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8 %) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизменённом виде незначительное. У здоровых добровольцев T_½ ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Cl/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5 %) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Печёночная недостаточность

После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней, пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC_0–12 ч приблизительно на 50 % и C_max приблизительно на 30 %) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 2  таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов). Влияние печёночной недостаточности лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50 %. Поэтому у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6 % от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18 % в неизменённом виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6 % от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется.

Однако при применении комбинации у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

Пол

Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.

Детский возраст

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.

Муковисцедоз у пациентов старше 6 лет, с гомозиготной мутацией F508del гена CFTR.

• Гиперчувствительность.
• Возраст до 6 лет.

• Тяжёлая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
• прогрессирующие заболевания печени;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов);
• период грудного вскармливания;
• беременность;
• пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR;
• пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор следует применять во время беременности, только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации Ивакафтор + Лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведённые у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации Ивакафтор + Лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация Ивакафтор + Лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс.

Безопасность применения комбинации Ивакафтор + Лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации Ивакафтор + Лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации Ивакафтор + Лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации Ивакафтор + Лумакафтор на значения AUC).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Взрослые и дети старше 12 лет: 2 таблетки лумакафтор 200 мг/ивакафтор 125 мг внутрь, каждые 12 часов вместе с жиросодержащими пищевыми продуктами.

Дети 6–11 лет: 2 таблетки лумакафтор 100 мг/ивакафтор 125 мг внутрь, каждые 12 часов вместе с жиросодержащими пищевыми продуктами.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие Ивакафтор + Лумакафтор в объединённых плацебо- контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14,0 % по сравнению с 7,8 % в группе плацебо), диарея (11,0 % против 8,4 % в группе плацебо) и тошнота (10,2 % против 7,6 % в группе плацебо).

Серьёзные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0,5 % пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности «печёночных» трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печёночную энцефалопатию.

Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 2.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

* — один пациент из 738

** — 2 пациента из 738

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) >8, >5 и >3 × верхних границ нормы (ВГН) составляла 0,8 %, 2,0 % и 5,2 % у пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор, и 0,5 %, 1,9% и 5,1 % у пациентов, получавших плацебо.

Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности «печёночных» трансаминаз, составила 5,1 % и 4,6 % у пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор наблюдались серьёзные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности «печёночных» трансаминаз, в том числе у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации Ивакафтор + Лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приёме комбинации Ивакафтор + Лумакафтор не может быть полностью исключена.

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печёночной энцефалопатией наблюдались только у одного пациента через 5 дней после начала приёма препарата и разрешились после прекращения лечения комбинацией Ивакафтор + Лумакафтор.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (ACT или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5,3 %, 8,8 % и 19,3 %. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина >2 × ВГН.

Применение комбинации Ивакафтор + Лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности «печёночных» трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6–11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ или ACT) >8, >5 и >3 × ВГН отмечалась у 1,0 %, 4,9 % и 12,6 % пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор и у 2,0 %, 3,0 % и 7,9 % пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина >2 × ВГН. Два пациента в группе комбинации Ивакафтор + Лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности «печёночных» трансаминаз.

Постмаркетинговый опыт применения

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией Ивакафтор + Лумакафтор.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в том числе дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3 % в группе Ивакафтор + Лумакафтор, и 17,0 % в группе плацебо.

Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объёмом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) до лечения.

Приблизительно ¾ событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьёзными и по степени тяжести — лёгкими или средней степени.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием лёгких (относительный прогнозируемый ОФВ, <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ₁ 29,1 исходно (диапазон: от 18,3 до 42,0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65,2 %. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации Ивакафтор + Лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71,4 %, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55,6 %. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации Ивакафтор + Лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьёзная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3-х пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьёзных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составлял  91,4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6,9 % (4/58).

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6–11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составил 89,8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18,4% у пациентов в группе комбинации Ивакафтор + Лумакафтор и у 12,9 % пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ₁, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4–6 ч после приёма препарата, составило — 7,7 в 1-й день и 1,3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации Ивакафтор + Лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приёма препарата, разрешилось к 16-й неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9 % у женщин, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор и 1,7 % у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0 %) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5 %). Большинство этих реакций были несерьёзными, а также лёгкими или умеренно выраженными.

Повышение артериального давления (АД)

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в том числе гипертония) наблюдались у 0,9 % (7/738) пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] — 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3,1 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД — 114 мм рт. ст., ДАД — 69 мм рт. ст.) составляло 0,9 мм рт. ст. и 0,9 мм рт. ст., соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД >90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3,4 % и 1,5 % в группе пациентов, получавших комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор соответственно, по сравнению с 1,6 % и 0,5 % у пациентов, получавших плацебо.

Специфического антидота в случае передозировки комбинации Ивакафтор + Лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Влияние других препаратов на комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор

Ингибиторы CYP3A

Совместный приём комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но увеличивало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Корректировка дозы не требуется, когда ингибиторы CYP3A назначаются пациентам, принимающим комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор. Однако при назначении комбинации Ивакафтор + Лумакафтор пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A, необходимо снизить дозу комбинации Ивакафтор + Лумакафтор до 1 таблетки ежедневно в течение 1-ой недели лечения, чтобы обеспечить устойчивый индукционный эффект лумакафтора. Затем продолжать использовать стандартную рекомендуемую суточную дозу.

К сильным ингибиторам CYP3A относятся также: кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин.

Коррекция дозы не рекомендуется при использовании с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A.

Индукторы CYP3A

Совместный приём комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с рифампицином, сильным индуктором CYP3A, оказывало минимальное влияние на воздействие лумакафтор, но уменьшало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57 %. Это может снизить эффективность комбинации Ивакафтор + Лумакафтор. Не рекомендуется использовать одновременно с сильными индукторами CYP3A, такими как рифампицином, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя (Hypericum perforatum).

Коррекция дозы не рекомендуется при использовании с умеренными или слабыми индукторами CYP3A.

Влияние комбинации Ивакафтор + Лумакафтор на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A

Лумакафтор является сильным индуктором CYP3A. Совместный приём лумакафтора с ивакафтором, чувствительным субстратом CYP3A, уменьшало экспозицию ивакафтора примерно на 80 %. Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может снизить системную экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект.

Комбинацию Ивакафтор + Лумакафтор не рекомендуется сочетать с чувствительными субстратами CYP3A или CYP3A с узким терапевтическим индексом, такие как: бензодиазепины: мидазолам, триазолам, иммуносупрессанты: циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус.

Субстраты CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор может индуцировать CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и ингибировать CYP2C8 и CYP2C9. Кроме того, исследования in vitro показывают, что ивакафтор может также ингибировать CYP2C9. Поэтому одновременное использование комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с субстратами CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 может повлиять на их экспозицию.

Дигоксин и другие субстраты P-gp

На основании исследований in vitro, которые показали ингибирование P-gp и активацию рецептора прегнана-X-рецептора (PXR), лумакафтор обладает потенциалом как для ингибирования, так и для индуцирования P-gp. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтора показало, что ивакафтор является слабым ингибитором P-gp. Поэтому одновременное использование комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с субстратами P-gp может повлиять на экспозицию этих субстратов.

Необходим контроль концентрации дигоксина в сыворотке и титрование дозы дигоксина, чтобы получить необходимый клинический эффект.

Противоаллергические препараты и системные кортикостероиды

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может экспозицию монтелукаста, что может снизить его эффективность. Не рекомендуется корректировать дозы монтелукаста.

Использование комбинации Ивакафтор + Лумакафтор может снизить экспозицию и эффективность преднизолона и метилпреднизолона. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза системных кортикостероидов.

Антибиотики

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может снизить экспозицию кларитромицина, эритромицина, что может снизить эффективность этих антибиотиков. Необходимо рассмотреть альтернативу — ципрофлоксацин, азитромицин и левофлоксацин.

Противовоспалительные препараты

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может снизить экспозицию и эффективность ибупрофена. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза ибупрофена.

Антидепрессанты

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может снизить экспозицию и эффективность циталопрама, эсциталопрама и сертралина. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза этих антидепрессантов.

Гормональные контрацептивы

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Гормональные контрацептивы, в том числе оральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны считаться эффективным методом контрацепции при совместном применении с комбинацией Ивакафтор + Лумакафтор.

Сочетание комбинации Ивакафтор + Лумакафтор с гормональными контрацептивами увеличивало количество нарушений менструального цикла. Не рекомендуется, если выгода не перевешивает риски.

Гипогликемические средства

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может уменьшить снизить экспозицию и эффективность репаглинида и может повлиять на экспозицию препаратов сульфонилмочевины. Для достижения желаемого клинического эффекта может потребоваться корректировка дозы. Для метформина не рекомендуется корректировка дозы.

Ингибиторы протонного насоса, блокаторы H₂ рецепторов, антациды

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор снизить экспозицию и эффективность ингибиторов протонного насоса, таких как омепразол, эзомепразол и лансопразол, а также может изменить экспозицию ранитидина. Для достижения желаемого клинического эффекта может потребоваться корректировка дозы. Корректировка дозы не рекомендуется для карбоната кальция.

Варфарин

Комбинация Ивакафтор + Лумакафтор может изменить экспозицию варфарина. Необходим мониторинг международного нормализованного отношения, когда требуется совместное введение варфарина с комбинацией Ивакафтор + Лумакафтор.

Использование у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени

У некоторых пациентов с муковисцедозом и с прогрессирующим заболеванием печени, при приёме комбинации Лумакафтор + Ивакафтор, сообщалось об ухудшении функции печени, включая печёночную энцефалопатию. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации Лумакафтор + Ивакафтор у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени.

Осложнения со стороны печени

Сообщалось о серьёзных побочных реакциях, связанных с повышением печёночных трансаминаз у пациентов с муковисцедозом, получавших комбинацию Лумакафтор + Ивакафтор. В некоторых случаях этим повышениям сопутствовали подъёмы общего билирубина в сыворотке крови.

Рекомендуется проводить оценку уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и билирубина до начала лечения и каждые 3 месяца в течение первого года приёма комбинации Лумакафтор + Ивакафтор и затем ежегодно. Для пациентов с историей повышения АЛТ, АСТ и билирубина следует проводить более частый мониторинг. Пациентов, у которых развивается повышение АЛТ, АСТ или билирубин, следует тщательно контролировать до тех пор, пока повышения уровней ферментов не будут устранены.

Приём должен прерываться у пациентов с более, чем 5-кратным превышением уровня верхнего предела нормы АЛТ или АСТ, если оно не сопровождается повышенным билирубином. Приём комбинации Лумакафтор + Ивакафтор также должен прерываться у пациентов с более, чем 3-кратным превышением уровня верхнего предела нормы АЛТ или АСТ, если оно сопровождается более, чем 2-кратным подъёмом уровня билирубина.

Дыхательные осложнения

Дыхательные осложнения (например, дискомфорт в груди, одышка и ненормальное дыхание) чаще наблюдались у пациентов во время начала приёма комбинации Лумакафтор + Ивакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Влияние на артериальное давление

Повышенное артериальное давление наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию Лумакафтор + Ивакафтор. Артериальное давление следует периодически контролировать у всех пациентов, получающих комбинацию Лумакафтор + Ивакафтор.

Катаракта

Сообщалось о случаях приобретённого помутнения хрусталика у педиатрических пациентов, получавших комбинацию Лумакафтор + Ивакафтор и ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов и облучение), нельзя исключать возможный риск, связанный с приёмом ивакафтора. Предварительное и регулярные офтальмологические исследования рекомендуются у педиатрических больных, получающих лечение комбинацией Лумакафтор + Ивакафтор.

Данные о влиянии комбинации Ивакафтор + Лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

• АТХ

  R07AX30

• Код МКБ 10

  E84.9 Кистозный фиброз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)