Паклитаксел-ДЕКО

Paclitaxel-Deko

Регистрационный номер

Торговое наименование

Паклитаксел-ДЕКО

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

в 1 мл препарата содержится:

действующее вещество: паклитаксел — 6,0 мг

вспомогательные вещества:

макрогола глицерилрицинолеат (Kolliphor® EL) — 527 мг лимонная кислота безводная — 2,0 мг

этанол безводный — до 1,0 мл

Описание

Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватого цвета вязкая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путём из растения Тис Ягодный (Taxus Baccata).

Механизм действия препарата связан с его способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение.

Обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

После внутривенного введения паклитаксела наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата в плазме крови.

Фармакокинетические свойства паклитаксела изучались при внутривенном введении препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 24 ч и 3 ч соответственно. Средний период полувыведения (T½) варьирует от 3,0 ч до 52,7 ч, общий клиренс препарата составляет от 11,6 л/ч/м2 до 24,0 л/ч/м2 и снижается вместе с плазменной концентрацией паклитаксела. Средний объём распределения в равновесном состоянии составляет 198–688 л/м2, что отражает выраженное внесосудистое распределение препарата. При увеличении дозы паклитаксела с 135 мг/м2 до 175 мг/м2 и сокращении времени инфузии до 3 ч отмечаются нелинейные фармакокинетические параметры, показатель максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) увеличивается на 75 %, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — на 81 %. При повторных инфузиях препарат не кумулирует.

В исследованиях in vitro связь с белками плазмы крови составляет 89–98 %. Приём циметидина, ранитидина, дексаметазона, дифенгидрамина не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизируется в печени путём гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C8 и/или CYP3A4 (с образованием метаболитов — 6α-ОН-паклитаксела, 3-пара-ОН-паклитаксела и 6αЗ-пара-дигидроксипаклитаксела).

Почками выводится 1,3–12,6 % от введённой дозы, остальная часть выводится преимущественно с желчью через кишечник. Фармакокинетические параметры препарата при введении в дозе 135 мг/м2 в течение 3 ч при проведении гемодиализа существенно не изменяются.

Показания

Рак яичников

  • Терапия 1-ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространённым раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии.
  • Терапия 2-ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы

  • Адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
  • Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
  • Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтверждённым 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
  • Терапия 2-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак лёгкого

  • Терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

  • Терапия 2-ой линии.

Противопоказания

  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата не установлены).
  • повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макротела глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 × 109/л у пациентов с солидными опухолями, менее 1,0 × 109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;
  • неконтролируемые тяжёлые сопутствующие инфекции у пациентов с саркомой Капоши.

С осторожностью

Тромбоцитопения (менее 100 × 109/л ), печёночная недостаточность, острые инфекционные заболеваниях (в том числе, опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжёлое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контролируемых исследований применения паклитаксела у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты паклитаксела. Поэтому беременным женщинам не следует применять паклитаксел.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Для предупреждения развития тяжёлых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H2-гистаминовых рецепторов, например:

  • 20 мг* дексаметазона внутрь за 12 ч и 6 ч до введения препарата или внутривенно за 30–60 минут однократно до введения препарата;
  • 50 мг дифенгидрамина** внутривенно за 30–60 минут до введения препарата;
  • 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30–60 минут до введения препарата.

* у пациентов с саркомой Капоши — от 8 до 20 мг

** или эквивалентная доза других антигистаминных препаратов

Паклитаксел может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбираются индивидуально.

Рак яичников

Химиотерапия первой линии (комбинированная схема лечения) одной из следующих режимов дозирования:

    • 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м2

      или

      1 раз в 3 недели: 135 мг/м2 в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м2

Химиотерапия второй линии (монотерапия):

  • 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

Адъювантная химиотерапия паклитакселом назначается после стандартного комбинированного лечения. Препарат рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалами между курсами 3 недели.

Химиотерапия первой линии:

  • монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
  • комбинированная терапия:

  • • с трастузумабом: паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз трастузумаба, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

    • с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2): паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела — 220 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели.

Терапия второй линии:

  • 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак лёгких

  • Монотерапия: 175–225 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели.
  • Комбинированная терапия:

    • 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 80 мг/м2, каждые 3 недели,

    или

    • 135 мг/м2 в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводится препарат платины, каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

Терапия второй линии

  • 135 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 2 недели.

В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа рекомендуются следующие меры:

  • снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;
  • применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1,0 × 109/л, тромбоцитов — не менее 75 × 109/л;
  • при тяжёлой нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5 × 109/л в течение 7 суток и более) или тяжёлой периферической нейропатии — уменьшение дозы паклитаксела на 25 % при последующих курсах терапии;
  • при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Последующие дозы паклитаксела подбираются индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после восстановления количества нейтрофилов до количества не менее 1,5 × 109/л (не менее 1,0 × 109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а тромбоцитов — не менее 100 × 109/л (не менее 75 × 109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Пациентам, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения с количеством нейтрофилов менее 0,5 × 109/л на протяжении 7 суток и более или тяжёлая периферическая нейропатия, следующие дозы паклитаксела следует уменьшить на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши, обусловленной СПИДом). Нейтротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Особые категории пациентов

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печёночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица

Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени
Степень печёночной недостаточности
Активность «печёночных» трансаминазКонцентрация билирубина в сыворотке кровиaДоза паклитакселаb
24 часовая инфузия
<2 × ВГНи≤26 мкмоль/л135 мг/м2
2-< 10 × ВГНи≤26 мкмоль/л100 мг/м2
<10 × ВГНи28–129 мкмоль/л50 мг/м2
≥10 × ВГНили>129 мкмоль/лНе рекомендуется
3-х часовая инфузия
<10 × ВГНи≤22 × ВГН175 мг/м2
<10 × ВГНи22–35 × ВГН135 мг/м2
<10 × ВГНи35–86 × ВГН90 мг/м2
≥10 × ВГНили>86 × ВГННе рекомендуется

a Различия в концентрации билирубина между 3- и 24-часовой инфузией обусловлены различиями в дизайне клинических исследований

b Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН — верхняя границы нормы.

Приготовление раствора для инфузий

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ДЕКО следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ): например, из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в растворе Рингера.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм).

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и, при обнаружении осадка, прекращать инфузию.

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Монотерапия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто: инфекции (в основном верхних дыхательных и мочевыводящих путей), в том числе фатальные

нечасто: септический шок

редко*: сепсис, перитонит, пневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

кровотечение

редко*: фебрильная нейтропения

очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

частота неизвестна: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (часто в сочетании с сепсисом и полиорганной недостаточностью)

Нарушения со стороны иммунной системы

очень часто: реакции гиперчувствительности лёгкой степени тяжести (преимущественно покраснение кожи и сыпь)

нечасто: серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (снижение/повышение артериального давления (АД), ангионевротический отёк, респираторный дистресс синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, в груди, животе, конечностях, тахикардия, обильное потоотделение)

редко*: анафилактические реакции (в том числе, с летальным исходом)

очень редко*: анафилактический шок

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень редко*: анорексия

частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли

Нарушения психики

очень редко*: спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: нейротоксические эффекты (преимущественно, периферическая нейропатия)#

редко***: моторнаяя нейропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность при выполнении точных движений)

очень редко*: вегетативная нейропатия (проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией)эпилептические припадки типа «grand mal», судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия

Примечание: # Данные нежелательные реакции могут сохраняться в течение более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела.

Нарушения со стороны органа зрения

очень редко*, поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно при превышении рекомендуемых доз;

частота неизвестна*: макулярный отёк, фотопсия, отложения в стекловидном теле

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ототоксичность

Нарушения со стороны сердца

очень часто: изменения на ЭКГ

часто: брадикардия

нечасто: инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией

редко: сердечная недостаточность

очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: снижение артериального давления

нечасто: тромбоз, тромбофлебит, повышение артериального давления очень редко*: шок

частота неизвестна*: флебит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко *: дыхательная недостаточность, эмболия лёгочной артерии, фиброз лёгких, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот

очень редко*: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек

редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит

очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, запор, эзофагит, асцит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко*: некроз печени, печёночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе вследствие развития перечисленных осложнений)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: алопеция (алопеция возникала у 87 % пациентов и развивалась стремительно. У большинства пациентов с признаками развития алопеции следует ожидать потери более 50 % волос)

часто: незначительные преходящие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа)

редко*: кожный зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии

очень редко*: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим терапию препаратом, следует избегать прямого попадания солнечного света, пользоваться солнцезащитными средствами, в том числе на руках и ногах)

частота неизвестна*: склеродермия, кожная красная волчанка, синдром ладонно-­подошвенной эритродизестезии

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: артралгия, миалгия

частота неизвестна*: системная красная волчанка

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: реакции в месте введения (локализованный отёк, боль, эритема, индурация кожи в месте инъекции). В случае экстравазации паклитаксела возможно развитие фиброза и некроза кожи, воспаления подкожной клетчатки

редко*: лихорадка, дегидратация, астения, отёк, слабость

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

часто: выраженное увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови

нечасто: повышение концентрации билирубина в плазме крови

редко *: повышение концентрации креатинина в плазме крови

Примечание: * Пострегистрационные данные о побочных эффектах

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел в сочетании с цисплатином в 1-ой линии химиотерапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности была несколько выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. При этом, проявления миелосупрессии отмечаются реже и менее выражены при введении паклитаксела в течение 3 ч с последующим введением цисплатина по сравнению с химиотерапией циклофосфамида с последующим введением цисплатина.

Проявления тяжёлой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м2 поверхности тела отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м2 поверхности тела в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел в сочетании с доксорубигтном в химиотерапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Частота и тяжесть нейтропении, анемии, нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи была выше на фоне терапии паклитакселом в дозе 220 мг/м2 в сочетании с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 по сравнению со стандартной химиотерапией по схеме FAC (фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2). Кроме того, чаще наблюдается развитие систолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса ≥20 % (15 % по сравнению с 10 % на фоне FAC). Развитие сердечной недостаточности отмечалось менее чем у 1 % пациентов в обеих группах. При этом развитие тошноты и рвоты на фоне паклитаксела в сочетании с доксорубицином отмечалось реже, вероятно, вследствие профилактического назначения глюкокортикостероидов с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности к паклитакселу.

Паклитаксел в сочетании с трастузумабом в терапии рака молочной железы

По сравнению с монотерапией паклитакселом чаще отмечается развитие сердечной недостаточности, инфекционных осложнений, озноба, лихорадки, кашля, сыпи, артралгии, тахикардии, диареи, повышения артериального давления (АД), носовых кровотечений, акне, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, случайных травм, бессонницы, ринита, синусита и реакций в месте введения. Отчасти повышение частоты развития нежелательных явлений может быть объяснено увеличением числа курсов и длительности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией паклитакселом. Развитие тяжёлых нежелательных явлений наблюдалось с одинаковой частотой.

Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях — со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел в сочетании с лучевой терапией

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Побочное действие

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Монотерапия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто: инфекции (в основном верхних дыхательных и мочевыводящих путей), в том числе фатальные

нечасто: септический шок

редко*: сепсис, перитонит, пневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

кровотечение

редко*: фебрильная нейтропения

очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

частота неизвестна: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (часто в сочетании с сепсисом и полиорганной недостаточностью)

Нарушения со стороны иммунной системы

очень часто: реакции гиперчувствительности лёгкой степени тяжести (преимущественно покраснение кожи и сыпь)

нечасто: серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие дополнительного лечения (снижение/повышение артериального давления (АД), ангионевротический отёк, респираторный дистресс синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, в груди, животе, конечностях, тахикардия, обильное потоотделение)

редко*: анафилактические реакции (в том числе, с летальным исходом)

очень редко*: анафилактический шок

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень редко*: анорексия

частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли

Нарушения психики

очень редко*: спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: нейротоксические эффекты (преимущественно, периферическая нейропатия)#

редко***: моторнаяя нейропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность при выполнении точных движений)

очень редко*: вегетативная нейропатия (проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией)эпилептические припадки типа «grand mal», судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия

Примечание: # Данные нежелательные реакции могут сохраняться в течение более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела.

Нарушения со стороны органа зрения

очень редко*, поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно при превышении рекомендуемых доз;

частота неизвестна*: макулярный отёк, фотопсия, отложения в стекловидном теле

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ототоксичность

Нарушения со стороны сердца

очень часто: изменения на ЭКГ

часто: брадикардия

нечасто: инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией

редко: сердечная недостаточность

очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: снижение артериального давления

нечасто: тромбоз, тромбофлебит, повышение артериального давления очень редко*: шок

частота неизвестна*: флебит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко *: дыхательная недостаточность, эмболия лёгочной артерии, фиброз лёгких, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот

очень редко*: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек

редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит

очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, запор, эзофагит, асцит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко*: некроз печени, печёночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе вследствие развития перечисленных осложнений)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: алопеция (алопеция возникала у 87 % пациентов и развивалась стремительно. У большинства пациентов с признаками развития алопеции следует ожидать потери более 50 % волос)

часто: незначительные преходящие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа)

редко*: кожный зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии

очень редко*: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим терапию препаратом, следует избегать прямого попадания солнечного света, пользоваться солнцезащитными средствами, в том числе на руках и ногах)

частота неизвестна*: склеродермия, кожная красная волчанка, синдром ладонно-­подошвенной эритродизестезии

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: артралгия, миалгия

частота неизвестна*: системная красная волчанка

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: реакции в месте введения (локализованный отёк, боль, эритема, индурация кожи в месте инъекции). В случае экстравазации паклитаксела возможно развитие фиброза и некроза кожи, воспаления подкожной клетчатки

редко*: лихорадка, дегидратация, астения, отёк, слабость

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

часто: выраженное увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови

нечасто: повышение концентрации билирубина в плазме крови

редко *: повышение концентрации креатинина в плазме крови

Примечание: * Пострегистрационные данные о побочных эффектах

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел в сочетании с цисплатином в 1-ой линии химиотерапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности была несколько выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. При этом, проявления миелосупрессии отмечаются реже и менее выражены при введении паклитаксела в течение 3 ч с последующим введением цисплатина по сравнению с химиотерапией циклофосфамида с последующим введением цисплатина.

Проявления тяжёлой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м2 поверхности тела отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м2 поверхности тела в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел в сочетании с доксорубигтном в химиотерапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Частота и тяжесть нейтропении, анемии, нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи была выше на фоне терапии паклитакселом в дозе 220 мг/м2 в сочетании с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 по сравнению со стандартной химиотерапией по схеме FAC (фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2). Кроме того, чаще наблюдается развитие систолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса ≥20 % (15 % по сравнению с 10 % на фоне FAC). Развитие сердечной недостаточности отмечалось менее чем у 1 % пациентов в обеих группах. При этом развитие тошноты и рвоты на фоне паклитаксела в сочетании с доксорубицином отмечалось реже, вероятно, вследствие профилактического назначения глюкокортикостероидов с целью предупреждения развития реакций гиперчувствительности к паклитакселу.

Паклитаксел в сочетании с трастузумабом в терапии рака молочной железы

По сравнению с монотерапией паклитакселом чаще отмечается развитие сердечной недостаточности, инфекционных осложнений, озноба, лихорадки, кашля, сыпи, артралгии, тахикардии, диареи, повышения артериального давления (АД), носовых кровотечений, акне, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, случайных травм, бессонницы, ринита, синусита и реакций в месте введения. Отчасти повышение частоты развития нежелательных явлений может быть объяснено увеличением числа курсов и длительности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией паклитакселом. Развитие тяжёлых нежелательных явлений наблюдалось с одинаковой частотой.

Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях — со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел в сочетании с лучевой терапией

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Передозировка

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое, следует тщательно контролировать состояние пациента.

Специфический антидот к паклитакселу неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20 %, поэтому при комбинированной химиотерапии паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. Более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина. При комбинированной химиотерапии (паклитаксел и цисплатин) риск развития почечной недостаточности выше, чем при монотерапии цисплатином.

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении временного интервала между введениями паклитаксела и доксорубицина, паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2C8, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

Полиоксилированиое касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызвать экстракцию ди-(2-гексил)фталата (ДЭГП) из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и времени. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Прочие взаимодействия:

Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с миелосупрессией не рекомендовано.

Особые указания

Применение препарата Паклитаксел-ДЕКО должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Паклитаксел-ДЕКО может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Перед введением Паклитаксел-ДЕКО должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-гистаминовых рецепторов. Если Паклитаксел-ДЕКО применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-ДЕКО, а затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Реакции гиперчувствительности

Так как на фоне применения препарата Паклитаксел-ДЕКО возможно развитие тяжёлых реакций гиперчувствительности, необходимо наличие соответствующего оснащения и препаратов для проведения поддерживающей терапии. С целью профилактики их развития перед применением Паклитаксел-ДЕКО следует проводить соответствующую премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжёлые реакции гиперчувствительности могут проявляться такими симптомами, как одышка, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отёк, генерализованная крапивница. Их развитие отмечается менее чем у 1 % пациентов, предположительно, их основным медиатором является гистамин. В случае развития тяжёлых реакций гиперчувствительности инфузия препарата Паклитаксел-ДЕКО должна быть немедленно прекращена, следует проводить симптоматическое лечение. Продолжать терапию препаратом не следует.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно лёгкие реакции в месте введения: отёк, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-х часовой инфузии. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7–10 дней после неё.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 поверхности тела и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 поверхности тела в виде 3-х часовой инфузии тяжёлая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более лёгкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении паклитаксела в комбинации с цисплатином по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложнённые инфекции.

У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимули­рующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 109/л отмечалось по меньшей мере раз за всё время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50 × 109/л. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении препарата Паклитаксел-ДЕКО необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат пациентам с содержанием нейтрофилов менее 1,5 × 109/л и менее 1,0 × 109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 × 109/л (75 × 109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжёлой нейтропении (менее 0,5 × 109/л) или тяжёлой периферической нейропатии в ходе лечения Паклитаксел-ДЕКО, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25 %).

Угнетение кроветворения и печёночная недостаточность

У пациентов с печёночной недостаточностью увеличивается риск развития тяжёлой (III–IV степени) миелосупрессии. Не существует доказательств увеличения гематотоксичности паклитаксела у пациентов с печёночной недостаточностью минимальной выраженности при инфузии паклитаксела в течение 3 ч. При увеличении времени инфузии и наличии умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности риск развития тяжёлой миелосупрессии возрастает. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжёлым холестазом отсутствуют. Не следует вводить Паклитаксел-ДЕКО пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Сообщалось о редких случаях развития тяжёлых нарушений внутрисердечной проводимости на фоне монотерапии паклитакселом. В случае их развития необходимо проводить коррекцию этих осложнений, тщательно контролировать показатели сердечной деятельности. На фоне введения препарата могут возникать снижение или повышение артериального давления (АД), брадикардия, как правило, бессимптомные и не требующие лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола.

В тяжёлых случаях лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Развитие тяжёлых нарушений чаще наблюдалось у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), по сравнению с пациентами с диагнозом рака молочной железы или яичников.

Особенно тщательно следует контролировать состояние сердечной деятельности у пациентов, получающих терапию препаратом Паклитаксел-ДЕКО в сочетании с доксорубицином или трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы. Следует оценить исходные показатели электрокардиограммы, эхокардиограммы и/или сцинтиграфии миокарда, а также данные физикального осмотра и анамнез пациента. В процессе терапии состояние сердца следует оценивать каждые 3 месяца.

В случае выявления нарушения функционального состояния миокарда, в том числе бессимптомного, следует тщательно оценить соотношение польза/риск проведения дальнейшей терапии, учитывая риск развития необратимого повреждения миокарда. В случае продолжения лечения состояние миокарда необходимо контролировать каждые 1–2 курса.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. Развитие периферической нейропатии часто наблюдается на фоне применения паклитаксела, однако развитие тяжёлой нейропатии отмечается редко. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперстезии. В случае развития тяжёлой нейропатии рекомендуется снижение дозы препарата на 20 % (на 25 % при лечении пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.

У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого и раком яичников, получающих паклитаксел в первой линии терапии в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина, развитие симптомов тяжёлой нейротоксичности отмечается чаще по сравнению с монотерапией паклитакселом или циклофосфамидом в сочетании с цисплатином.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принимать во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Лёгкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-х часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита на фоне применения паклитаксела у пациентов, не получавших антибиотикотерапию. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с тяжёлой или персистирующей диареей, возникающей на фоне или вскоре после применения препарата.

У пациентов с саркомой Капоши сообщалось о редких случаях развития тяжёлого мукозита. В этих случаях необходимо снижение дозы препарата на 25 %.

Лучевая терапия

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Меры предосторожности при хранении, разведении и применении препарата

При работе с препаратом Паклитаксел-ДЕКО необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведённом помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При вдыхании паров или распылённых растворов паклитаксела сообщалось о возникновении одышки, боли в груди, ощущения жжения в горле, тошноты. При попадании паклитаксела на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом в нем может образовываться осадок. Такой осадок обычно растворяется при нагреве флакона до комнатной температуры (25 °C). Если же раствор в ранее замороженном флаконе остаётся мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат применять нельзя, такой флакон должен быть уничтожен.

Следует избегать случайного внутриартериального введения паклитаксела, так как в исследованиях на животных было показано, что в этих случаях возможно развитие тяжёлых реакций со стороны перфузируемых тканей.

Вакцинация

При совместном применении паклитаксела и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения паклитаксела. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих паклитаксел, может привести к развитию тяжёлых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата Паклитаксел-ДЕКО, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом и в течение 6-и месяцев после окончания терапии.

Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможного зачатия ребёнка в будущем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Паклитаксел-ДЕКО содержит этанол (0,4 г в 1 мл), кроме того, на фоне применения препарата возможно проявление таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, сонливость, поэтому после применения препарата следует воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата также может снижать способность к концентрации внимания.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл.

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 20 мл (120 мг), 23,3 мл (140 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), 41,7 мл (250 мг), 43,4 мл (260 мг), 46 мл (276 мг), 50 мл (300 мг) во флаконы из стекла для инъекционных средств НС-1, НС-3 или 1-го гидролитического класса, герметично укупоренные пробками бромбутиловыми с внутренним инертным фторполимерным покрытием, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками или во флаконы из нейтрального стекла 1-го гидролитического класса в комплекте с пробкой из бутилированного каучука и колпачком из алюминиевого сплава с пластмассовым контрольным диском сверху или без контрольного диска производства «Шандонг Миншенг Фармасьютикал Пэкеджинг Ко., Лтд.», Китай.

По 1 флакону по 5 мл или 16,7 мл, 20 мл, 23,3 мл, 25 мл, 35 мл, 41,7 мл, 43,4 мл, 46 мл, 50 мл с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в пачку изкартона.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре от 15 до 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Компания «ДЕКО», ООО, Российская Федерация

Организация, принимающая претензии от потребителя

ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО», Россия

129344, г. Москва, ул. Енисейская, д. 3, корп. 4

телефон (499) 189-63-25

Производитель

ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО», Россия

Юридический адрес:

129344, г. Москва, ул. Енисейская, д. 3, корп. 4

Адрес производства:

Тверская область, Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Паклитаксел-ДЕКО: