Таксакад

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: паклитаксел 6,0 мг,

вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат 527,0 мг, этанол до 1,0 мл.

Прозрачная бесцветная или светло-жёлтого цвета вязкая жидкость.

Рак яичников

• Терапия 1-й линии в комбинации с препаратами платины у пациенток с распространённым раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведённой исходной лапаротомии;
• Терапия 2-й линии у пациенток с метастатическим раком яичников после
  стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Рак молочной железы

• Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтверждённым 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
• Терапия 2-й линии у больных с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак лёгкого

• Терапия 1-й линии в комбинации с препаратом платины или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

• Терапия 2-й линии.

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);
• Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;
• Сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• Беременность и период кормления грудью;
• Детский возраст (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

Тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печёночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжёлое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Премедикация

Для предупреждения тяжёлых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, блокаторов Н1 и Н2-гистаминовых рецепторов, например:

- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Таксакад или 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30 — 60 минут до введения препарата Таксакад^®,

- 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно за 30–60 минут до введения препарата Таксакад^®,

- 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30–60 минут до введения препарата Таксакад^®.

Рак яичников

- Терапия 1-й линии

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

или

- 1 раз в 3 недели: 135 мг/м² в виде 24-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.

- Терапия 2-й линии (монотерапия)

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

- Адъювантная терапия

Проводится после стандартного комбинированного лечения. Таксакад^® вводится в дозе 175 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендовано проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

- Терапия 1-й линии

■ Монотерапия:

- 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

■ Комбинированная терапия:

- с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба — 175 мг/м² препарата Таксакад^® в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели; при хорошей переносимости трастузумаба — сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

- с доксорубицином (50 мг/м ): через 24 часа после введения доксорубицина — 220 мг/м² препарата Таксакад^® в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

- Терапия 2-й линии

- 175 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели

Немелкоклеточный рак лёгкого

- Комбинированная терапия

- 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузи, затем препарат платины, каждые 3 недели

или

- 135 мг/м² в виде 24-х часовой внутривенной инфузии, затем препарат платины, каждые 3 недели.

- Монотерапия

- 175 мг/м — 225 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

- Терапия 2-й линии

- 135 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или

- 100 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 2 недели (45 — 50 мг/м в неделю).

Приготовление раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. Вкачестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9 % раствор натрия хлорида, либо 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, либо 5 % раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причём после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Таксакад^® следует вводить через систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остаётся мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

Коррекция режима дозирования

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Таксакад^® назначаются только после достижения содержания нейтрофилов не менее 1500/мкл крови (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов — 100000/мкл крови (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Больным, у которых после введения Таксакада^® развилась тяжёлая нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мкл крови в течение более 7 дней) или тяжёлая периферическая невропатия, при последующих курсах лечения дозу препарата Таксакад следует снизить на 20 %. Нейротоксичноть и нейтропения являются дозозависимыми.

Коррекция дозы при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом

В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа рекомендуются следующие меры:

- Снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

- Применение препарата Таксакад^® только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл крови, тромбоцитов — 75000/мкл;

- При тяжёлой нейтропении (менее 500/мкл крови в течение недели и более) или тяжёлой периферической нейропатии — уменьшение дозы препарата Таксакад^® на 25 % при последующих курсах терапии;

- При необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печёночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата Таксакад^®.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациента.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Меры предосторожности при применении

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксакад^® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ, например: из стекла, полипропилена или полиолефина.

Таксакад^® является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого или саркомы Капоши.

Однако, у пациентов с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения и фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты при монотерапии

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Примечание: * отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах паклитаксела.

Со стороны органов кроветворения:

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения;

Редко*: фебрильная нейтропения;

Очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы:

Очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявляющиеся в виде гиперемии («приливов») и кожной сыпи;

Нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения, например, снижение артериального давления, ангионевротический отёк, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница, отёк, боли в спине, озноб);

Редко*: анафилактические реакции (в том числе с летальным исходом);

Очень редко*: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: нейротоксичность (главным образом, периферическая невропатия);

Редко*: моторная невропатия, приводящая к незначительной слабости конечностей;

Очень редко*: спутанность сознания, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа "grand mal", судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто: изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), снижение артериального давления;

Часто: брадикардия;

Нечасто: повышение артериального давления, тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда;

Очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы:

Редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии;

Очень редко*: кашель.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит;

Редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит;

Очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печёночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Со стороны органа зрения:

Очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома, или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза.

Частота неизвестна*: макулярный отёк.

Со стороны органа слуха:

Очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и придатков кожи:

Очень часто: алопеция;

Часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей;

Редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии;

Очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;

Частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень часто: артралгия, миалгия.

Частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Местные реакции:

Часто: локальный отёк, боль, эритема, индурация

Со стороны лабораторных показателей:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы;

Нечасто: повышение концентрации билирубина;

Редко*: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие:

Очень часто: присоединение вторичных инфекций;

Нечасто: септический шок;

Редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отёки.

Частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

- Паклитаксел + цисплатин в 1-й линии терапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина. Проявления тяжёлой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м в виде 24-х часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м в виде 3-х часовой инфузии.

- Паклитаксел + трастузумаб в терапии рака молочной железы

При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом в 1-й линии терапии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления, носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.

При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом во 2-й линии терапии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

- Паклитаксел + доксорубицин в терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. У пациентов, получавших курсы химиотерапии ранее, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса левого желудочка и желудочковая недостаточность. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

- Паклитаксел + лучевая терапия

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.

Цисплатин: При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 33 %, чем при введении цисплатина после паклитаксела.

Доксорубицин: При применении паклитаксела с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4: Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

Лечение препаратом Таксакад^® должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Таксакад^® следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением препарата Таксакад^® больным должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами Hl и Н2-гистаминовых рецепторов. Если Таксакад^® используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксакад^®, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьёзные реакции гиперчувствительности

Менее, чем у 1 % пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при применении паклитаксела отмечались серьёзные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжёлых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления. При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности введение препарата Таксакад^® следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение. В подобных случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения паклитаксела наблюдались следующие обычно лёгкие реакции в месте введения: отёк, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7–10 дней после неё.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более лёгкой степени, и не усугублялась по мере накопления в организме.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто, иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и пневмонит. Инфекции мочевыводящих путей отмечались как наиболее частые осложнённые инфекции. У пациентов с иммуносупрессией (пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом) была отмечена, по меньшей мере, одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось, по меньшей мере, раз за время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении препарата Таксакад^® необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). При развитии тяжёлой нейтропении (<500/мкл) в течение более 7 дней при последующих курсах лечения дозу препарата Таксакад^® следует снизить на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25 %).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение артериального давления и брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии.

Также отмечались случаи нарушения на ЭКГ в виде нарушений ре-поляризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола.

В тяжёлых случаях лечение препаратом Таксакад^® следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если Таксакад^® применяется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

При лечении паклитакселом отмечены случаи тяжёлых нарушений сердечной проводимости. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечается периферическая невропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической невропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При тяжёлой невропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Таксакад^® следует снизить на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25 %). Периферическая невропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Таксакад^®. Симптомы невропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие невропатии не является противопоказанием для назначения препарата Таксакад^® )

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Таксакад^®.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Случаи тошноты/рвоты/диареи, мукозита лёгкой и средней степени тяжести очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью представляют собой особую группу риска развития связанной с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Контрацепция

Пациентам во время лечения препаратом Таксакад^® и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надёжные методы контрацепции.

Препарат Таксакад^® содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздержаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата Таксакад^® может также оказать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - алкалоид

• АТХ

  L01CD01

• Действующее вещество

  Паклитаксел