Ралеф^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

действующее вещество: лефлуномид 10 мг/20 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводная 39,0 мг/78,0 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг/45,6 мг, кросповидон 8,0 мг/16,0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил) 2,0 мг/4,0 мг, тальк 2,0 мг/4,0 мг, магния стеарат 0,2 мг/0,4 мг;

вспомогательные вещества для оболочки: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,16 мг/4,32 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,14 мг/0,28 мг, титана диоксид 0,54 мг/1,08 мг, тальк 0,16 мг/0,32 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Гиперчувствительность к лефлуномиду и терифлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Нарушения функции печени, ранее существующие заболевания печени.

Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД).

Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжёлая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом.

Тяжёлые, неконтролируемые инфекции.

Почечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени тяжести (ввиду малого опыта клинического наблюдения).

Тяжёлая гипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме).

Беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остаётся выше 0,02 мг/л.

Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Период грудного вскармливания.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

Возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в этой группе пациентов).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в состав препарата входит лактоза безводная).

Пациенты с интерстициальными заболеваниями лёгких (повышенный риск развития интерстициального поражения лёгких).

Пациенты с лёгкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов (требуется частый гематологический контроль).

Возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии).

Почечная недостаточность лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин), ввиду ограниченного опыта клинического применения.

Беременность

Клинические исследования по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводились. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан при беременности или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надёжной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после лечения (период ожидания или сокращённый период «отмывания»; см. ниже). До начала лечения лефлуномидом необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенток необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструального цикла или, если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры «отмывания» поможет при первой задержке менструального цикла снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида.

При приёме по неосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4 % живых новорождённых в сравнении с 4,2 % таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид, и 4,2 % таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура «отмывания»

После прекращения лечения лефлуномидом:

• колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;
• в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация А771726 в плазме крови впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если двухлетний период ожидания при надёжной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому применение лефлуномида в период грудного вскармливания противопоказано. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.

Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Приём пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением указаны в разделе «Особые указания».

Режим дозирования

Лечение ревматоидного артрита (РА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приёме дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приёма нагрузочной дозы) эффективность лефлуномида при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита (ПсА)

Рекомендуемая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъёма аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приёма лефлуномида приведены в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редко (<1/10000 случаев). Нежелательные реакции, частоту развития которых не представляется возможным оценить по доступным данным, имеют обозначение «частота неизвестна».

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе; нечасто — нарушения вкусовых ощущений; очень редко — панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальные заболевания лёгких (включая интерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — незначительное повышение креатинфосфокиназы (КФК), снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна — незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезия; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна — дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны иммунной системы: часто — лёгкие аллергические реакции, включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьёзные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса, которые могут быть летальными.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко — панцитопения (вероятно за счёт антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз.

Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже — гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжёлые поражения печени, такие как печёночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили другие нежелательные реакции не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печёночных» ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.

Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г три раза в день в течение 24 часов, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49 — 65 % через 48 часов.

Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путём диализа.

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, или когда приём этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приёме лефлуномида (10 — 20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3- кратное повышение активности «печёночных» ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности «печёночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приёма обоих препаратов, а у других после прекращения приёма лефлуномида.

Пациентам, принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печёночной рециркуляции А771726 в печени и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация–время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВП. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при одновременном введении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особой осторожностью следует применять лефлуномид с фенитоином и толбутамидом, так как нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.

Повторные дозы А771726 (активный метаболит лефлуномида — терифлуномид) снизили среднее значение С_max и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что А771726 в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением А771726 следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Было отмечено увеличение среднего значения С_max и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приёма многократных доз А771726, что позволяет предположить, что А771726 действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения А771726 лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Наблюдалось увеличение значения С_max и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина (субстрат транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP), после введения повторных доз А771726. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50 % рекомендуется для совместного приёма с А771726.

Наблюдается увеличение концентрации С_max и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора после повторных доз А771726, что говорит о том, что А771726 является ингибитором транспортёров органических анионов 3 (ОАТ3) in vivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, при совместном применении А771726 с субстратами ОАТЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трёхфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.

В настоящее время нет сведений относительно одновременного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации лефлуномида с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.

Лефлуномид может применяться только после тщательного медицинского обследования пациентов.

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа нежелательных реакций у пациентов, ранее получавших базисную терапию ревматоидного артрита другими препаратами, которые обладают гепато- и гематотоксическим действиями.

Общие предостережения

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьёзные нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжёлые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьёзная нежелательная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», и при клинической необходимости продолжить или повторить приём одного из них.

При подозрении на тяжёлые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726 при переходе к приёму другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции со стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путём метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, применение лефлуномида у пациентов с нарушениями функции печени противопоказано.

Сообщалось о редких случаях развития тяжёлого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1–2 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, и впоследствии через каждые 6–8 недель, следует проверять активность АЛТ в крови.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приёма препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности

При подтверждённом 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить приём лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.

Если 2-3-кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется неподтверждённый подъём уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, приём лефлуномида должен быть прекращён. Для более быстрого снижения уровня А771726 следует начать приём колестирамина или активированного угля по схеме процедуры «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приёма алкоголя при лечении лефлуномидом.

Почечная недостаточность

Ввиду ограниченного опыта клинического наблюдения препарат Ралеф противопоказан пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) препарат должен приниматься с осторожностью.

Гематологические и иммунные реакции

У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1–2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6–8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

• у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приёме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
• у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
• у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьёзных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить приём лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, приём лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

• тяжёлый иммунодефицит (например, СПИД);
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• тяжёлые инфекции.

Одновременное применение с другими видами лечения

В настоящее время ещё нет сведений относительно одновременного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации лефлуномида с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на приём другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа нежелательных реакций, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приёмом данного препарата.

Кожные реакции

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить приём лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. У пациентов принимающих лефлуномид возможно развитие лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить приём препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения лефлуномида из организма. В подобных случаях повторное назначение лефлуномида противопоказано.

Инфекции

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают пациентов более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжёлого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулёза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального лёгочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний лёгких. Интерстициальные заболевания лёгких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение пациентов. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования при необходимости.

Периферическая нейропатия

Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приёма препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась.

Возраст старше 60 лет, сопутствующий приём нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры «отмывания», описанной в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения возможно его повышение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. При одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный приём лефлуномида с терифлуномидом не рекомендован.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют подтверждённые данные о повышенном риске фетотоксического действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при применении лефлуномида у мужчин. Экспериментальные исследования на животных не проводились. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить приём лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности в период грудного вскармливания».

Необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, в связи с чем, при возникновении такого рода нежелательных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг, 20 мг.

В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Иммунодепрессивное средство

• АТХ

  L04AA13

• Действующее вещество

  Лефлуномид