АБИРАТЕРОН САН

АБИРАТЕРОН САН

таблетки

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество:

Абиратерона ацетат — 250,000 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая (Avicel® PH 102) — 204,775 мг, лактозы моногидрат (Pharmatose® 200М) — 164,750 мг, натрия лаурилсульфат — 20,000 мг, кроскармеллоза натрия (AC-DI-SOL) — 34,000 мг, бутилгидроксианизол — 1,750 мг, гипромеллоза (MethocelЕЗ LVPremium) — 6,750 мг, гипромеллоза (MethocelЕ5 Premium) — 7,250 мг, магния стеарат — 10,725 мг.

Овальные, двояковыпуклые таблетки, белого или почти белого цвета, с гравировкой "993" на одной стороне и гладкие на другой.

Механизм действия

Абиратерон ацетат в условиях in vivo преобразуется в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу / C17,20-лиазу (CYP17). Этот фермент участвует в биосинтезе андрогенов в яичках, надпочечниках, а также в клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественников тестостерона, дигидроэпиандростерон и андростендион путём 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпианрдостерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение антагонистов лю-либерина или проведение орхидоэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичниках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидоэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Фармакодинамика

Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удаётся получить на фоне применения агонистов гонадотропина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Применение спиронолактона

Пациентам, принимавшим участие в клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, так как его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.

Анальгетический эффект

Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.

Риск развития костных осложнений

По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов, с почечной или печёночной недостаточностью.

Абсорбция

При пероральном применении натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Применение абиратерона с пищей, по сравнению с приёмом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (C_max), в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, следствием применения абиратерона с пищей может быть разнообразное системное воздействие. В связи с этим абиратерон нельзя принимать с пищей.

Распределение

Связь с белками плазмы меченого ¹⁴C-абиратерона составляет 99,8 %. Кажущийся объём распределения равен приблизительно 5630 л, что свидетельствует об активном распределении в периферических тканях.

Метаболизм

При пероральном применении абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴C-абиратерона (приблизительно 92 %) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43 % общей радиоактивности.

Выведение

По данным исследований, проведённых с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. После перорального приёма меченного ¹⁴C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88 % радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5 % выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон(приблизительно 55 % и 22 % введённой дозы соответственно).

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11 % у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности и на 260 % у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности. Для пациентов, имеющих лёгкую степень печёночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с умеренной или тяжёлой степенью печёночной недостаточности. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться отмена препарата и коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приёма внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Абиратерон нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Влияние на интервал Q–T

Установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал Q–T/QTc.

Препарат предназначен для применения в комбинации с преднизолоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

• Гиперчувствительность к абиратерону или к любому другому компоненту препарата.
• Средняя или тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью).
• Детский возраст до 18 лет.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности.

• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Следует с осторожностью применять абиратерон у пациентов, состояние которых может ухудшаться на фоне повышения артериального давления или развития гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, с недавно перенесённым инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, сердечной недостаточностью Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA, тяжёлой или нестабильной стенокардией.

Абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Дозы

Рекомендуемая суточная доза препарата Абиратерон Сан составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.

Препарат Абиратерон Сан нельзя принимать с пищей.

В течение 1 часа после приёма препарата не рекомендуется приём пищи. До начала лечения препаратом, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Абиратерон Сан или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжёлой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Абиратерон Сан нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.

Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем — ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приёме дозы 500 мг, терапию препаратом следует прекратить.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени, класс B и C по классификации Чайлд-Пью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее, препарат нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Абиратерон Сан у таких пациентов отсутствуют.

Дети

Для детей применение препарата неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратероном являются периферические отёки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, Нежелательные реакции представлены по системам органов с использованием классификации частоты согласноклассификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко, включая единичные случаи (<1/10 000).

Инфекционные заболевания

Очень часто: инфекция мочевыводящих путей.

Часто: сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: недостаточность функции надпочечников.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Очень часто: гипокалиемия.

Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: переломы (за исключением патологических переломов).

Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: гематурия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: повышение артериального давления.

Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Редко: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея.

Часто: диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность.

Общие нарушения

Очень часто: периферические отёки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Сведения о передозировке абиратерона ограничены.

Специфического антидота нет. В случае передозировки препарат отменяют и проводят общие поддерживающие мероприятия, симптоматическое лечение, мониторинг аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости, контроль функции печени.

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона

При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах — рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг — средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снижалась на 55 %.

Следует избегать совместного применения препарата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности. В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов

Абиратерон ингибирует печёночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, — CYP2D6 и CYP2C8. В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата декстрометорфан CYP2D6 системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно в 2,9 раза. AUC₂₄ для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.

В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу CYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия субстрата теофиллина.

В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46 % и AUC_s М-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10 % при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он используется одновременно с препаратом Абиратерон Сан.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.

Приём абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Препарат нельзя принимать с пищей.

Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов

Абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Приём кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесённым инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжёлой или нестабильной стенокардией и лиц с серьёзными нарушениями функции почек).

Абиратерон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50 % или с сердечной недостаточностью Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA не установлена.

Перед началом применения препарата следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум 1 раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печёночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения абиратерона, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата Абиратерон Сан следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Препарат можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени, умеренной или тяжёлой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Абиратероннельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Женщины детородного возраста

Препарат Абиратерон Сан не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что приём ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Способность к зачатию

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Беременность и лактация

Абиратерон не применяется у женщин. Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Препарат противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций

При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении абиратерона и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола

У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию препаратом.

Гипергликемия

Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию сахара в крови.

Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного назначения абиратерона и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Влияние на костно-мышечную систему

При применении абиратерона были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены абиратерона происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Абиратерон Сан

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат Абиратерон Сан следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Одновременное назначение препарата с радия-223 дихлоридом

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (с преобладающими костными метастазами) без клинических симптомов или с клиническими симптомами лёгкой степени, при добавлении дихлорида радия-223 к комбинированной терапии абиратерона с преднизолоном было показано увеличение смертности и частоты переломов. Использование дихлорида радия-223 в комбинации с препаратом Абиратерон Сан и преднизолоном вне клинических исследований не рекомендуется.

Абиратерон не влияет или оказывает незначительно малое влияние на способность управлять транспортом и механизмами.

Таблетки 250 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия