Эпклюза®
EpclusaРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:
Ядро таблетки: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки: Опадрай Ⅱ розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.
Описание
Ромбовидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса.
Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрёстной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2Ь, 5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа lb; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС. но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность
В культуре клеток
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50 % ингибирующей концентрации (IC50).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на > 100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
В объединённом анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза® в течение 12 недель в ходе трёх исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I / V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трёх пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5 %) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5 %), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трёх клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37 %) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70 %, 63 % и 52 %, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23 %), генотипом 3 (16 %) и генотипом 5 (18 %) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза® в течение 12 недель (84,0 % в сравнении с 96,4 %).
Перекрёстная резистентность
Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приёма препарата Эпклюза® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приёма дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приёма дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приёма дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг*ч/мл, соответственно. Значения Сmах софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmах софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0–24 и Сmах велпатасвира были, соответственно, на 37 % и 41 % ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приёма пищи
В зависимости от приёма пищи приём однократной дозы препарата Эпклюза® с умеренно жирной пищей (-600 ккал, 30 % жира) или с пищей повышенной жирности (-800 ккал, 50 % жира) приводил к 34 % и 21 % повышению AUC0–inf велпатасвира, соответственно, а также к 31 % и 5 % повышению Сmах, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0–inf софосбувира на 60 % и 78 %, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmах софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25 % и 37 % снижению значения Сmах, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза® независимо от приёма пищи. Препарат Эпклюза® может приниматься независимо от приёма пищи.
Распределение
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма дозы 400 мг [14С]-cофосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приёма дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксил эстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90 % от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98 %) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение
После однократного приёма внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92 %, из которой приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78 %) и лишь 3,5 % выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приёма препарата Эпклюза® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приёма внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [,4С] составила 95 %, из которой приблизительно 94 и 0,4 % выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчёта по среднему значению 77 % от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9 %) и дезметилированного велпатасвира (3,0 %). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма препарата Эпклюза® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность
Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro
Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортёров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортёра препарата Р-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортёрами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печёночных транспортёров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортёрного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортёров OCT2, OAT1, ОАТ3, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортёров препаратов Р-гликопротеина. BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и раса
Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС. при почечной недостаточности лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести, AUC0–inf софосбувира был выше, соответственно, на 61 %, 107 % и 171 %, в то время как повышение AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55 %, 88 % и 451 %, соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0–inf софосбувира на 28 % при приёме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60 % при приёме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53 %. После однократного приёма дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18 % введённой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC0–inf велпатасвира было на 50 % выше у лиц с серьёзным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печёночной недостаточностью
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети
Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Показания
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- Беременность;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
- Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (СYР) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
С осторожностью
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Совместное применение с дигоксином;
- Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
- Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или СYР (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
- Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
- Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
- Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).
- Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
- Совместное применение с амиодароном.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза® во время беременности.
Софосбувир
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир
Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорождённого/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Эпклюза® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжёвывать или разламывать из-за горького вкуса.
Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС
| Популяция пациентова | Продолжительность лечения |
| Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом | Эпклюза® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом. |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом | Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель |
а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).
При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза® (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется приём рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:
Таблица 7. Руководство по приёму рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза® пациентам с некомпенсированным циррозом
| Пациент | Приём рибавирина |
| Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации | 1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг |
| Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации | Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина. |
В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приёма следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приёма препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приёме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный приём препарата. Если опоздание в приёме препарата Эпклюза® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и приём следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A
Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется у пациентов с лёгкими, средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Эпклюза® основывалась на объединённых данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, перенёсших какие-либо тяжёлые нежелательные явления, составила 3,2 % для пациентов, получающих препарат Эпклюза® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10 %) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 % и 7 % пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15 % пациентов, принимавших препарат Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма
Наблюдались случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Передозировка
Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53 %). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведёт к существенному выведению велпатасвира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Эпклюза® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приёме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Эпклюза® на другие лекарственные средства
Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортёров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза®
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортёра препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»).
Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.
Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови.
Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Взаимодействие препарата Эпклюза® и других лекарственных средств
В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90 % доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — "↔", повысился — "↑", понизился — "↓" в сравнении с установленными граничными значениями).
Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведённых с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира. как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.
Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза® и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/Возможный механизм взаимодействия | Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90 % доверительный интервал)a,b | Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® | |||
| Активный компонент | Сmax | AUC | Cmin | ||
| СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ | |||||
| Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира. | |||||
| Антациды | |||||
| Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (Повышение pH желудка) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир | Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приёмом антацида и препарата Эпклюза®. | |||
| Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов | |||||
| Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)с Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза®d Ниметидине Низатидине Ранитидине (Повышение pН желудка) | Софосбувир | ↔ | ↔ | Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки. | |
| Велпатасвир | ↓ 0,80 (0,70, 0,91) | ↓ 0,81 (0,71, 0,91) | |||
| Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза®*d (Повышение pH желудка) | Софосбувир | ↓ 0,77 (0,68, 0,87) | ↓ 0,80 (0,73, 0,88) | ||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | |||
| Ингибиторы протонной помпы | |||||
| Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)с Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза®*d Лансопразолe Рабепразолe Пантопразоле Эзомепразоле (Повышение pН желудка) | Софосбувир | ↓ 0,66 (0,55, 0,78) | ↓ 0,71 (0,60, 0,83) | Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. 13 том случае, когда рассматривается совместный приём, препарат Эпклюза® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола. | |
| Велпатасвир | ↓ 0,63 (0,50, 0,78) | ↓ 0,64 (0,52, 0,79) | |||
| Омепразол (20 мг один раз в стуки)/ софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)с | Софосбувир | ↓ 0,79 (0,68, 0,92) | ↔ | ||
| Омепразол через 4 часа после приёма препарата Опклюза®*d (Повышение pH желудка) | Велпатасвир | ↓ 0,67 (0,58, 0,78) | ↓ 0,74 (0,63, 0,86) | ||
| ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | |||||
| Амиодарон | Взаимодействие не исследовалось. Неизвестен эффект на концентрации амиодарона. велпатасвира и софосбувира. | Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. раздел «Побочное действие»). | |||
| Дигоксин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир | Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. | |||
| Дигоксин (0.25 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг однократная доза) | Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔Велпатасвир | ||||
| (Ингибирование Р-гликопротеина) | Наблюдается: Дигоксин | ↑ 1,9 (1,7, 2,1) | ↑ 1,3 (1,1, 1,6) | ||
| АНТИКОУГУЛЯНТЫ | |||||
| Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир | При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свёртываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. | |||
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не исследовалось. | При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза®. | |||
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | |||||
| Карбамазепин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир | Препарат Эпклюза® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел «Противопоказания»). | |||
| Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир | Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведёт к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный приём не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). | |||
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Кетоконазол | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или кетоконазола не требуется. | |||
| Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)*d | Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол | ||||
| (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазолe Вориконазолe Позаконазолe Изавуконазолe | Наблюдается: Велпатасвир | ↑ 1,3 (1,0, 1,6) | ↑ 1,7 (1,4, 2,2) | ||
| АНТИМИКОБАKTEPИAЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | |||||
| Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)d | Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин | Совместное применение препарата Эпклюза® с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |||
| (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) | Наблюдается: Софосбувир | ↓ 0,23 (0,19, 0,29) | ↓ 0,28 (0,24, 0,32) | ||
| Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) | Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин | ||||
| (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) | Наблюдается: Велпатасвир | ↓ 0,29 (0,23, 0,37) | ↓ 0,18 (0,15, 0,22) | ||
| Рифабутин Рифапентин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Вeлпатасвир | Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведёт к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный приём не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). | |||
| (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) | |||||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ТРАНСКРИПТАЗЫ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | |||||
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) приблизительно составило 40-80 % во время совместного применения с препаратом Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных е тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»). | ||||
| Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d | Эфавиренз | ↔ | ↔ | ↔ | Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
| Софосбувир | ↑1,4 (1,1, 1,7) | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↓ 0,53 (0,43, 0,64) | ↓ 0,47 (0,39, 0,57) | ↓0,43 (0,36, 0,52) | ||
| Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d | Рилпивирин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | |||||
| Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)с,d | Атазанавир | ↔ | ↔ | ↑1,4 (1,2, 1,6) | Корректировка дозы препарата Эпклюза*, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат |
| Ритонавир | ↔ | ↑ 1,3 (1,5, 1,4) | |||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↑ 1,6 (1,4, 1,7) | ↑ 2,4 (2,2, 2,6) | ↑ 4,0 (3,6, 4,5) | ||
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d | Дарунавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓ 0,62 (0,54, 0,71) | ↓ 0,72 (0,66, 0,80) | |||
| Велпатасвир | ↓ 0,76 (0,65, 0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Лопинавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)с,d | Лопинавир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | |||
| Софосбувир | ↓ 0,59 (0,49 0,71) | ↓ 0,7 (0,6, 0,8) | |||
| Велпатасвир | ↓ 0,70 (0,59, 0,83) | ↔ | ↑ 1,6 (1,4, 1,9) | ||
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИHГБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | |||||
| Ралтегравир (400 мг дважды в сутки )g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)c,d | Ралтегравир | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42, 1,5) | Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d | Элвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑ 2,0 (1,7, 2,5) | ||
| Тенофовира алафенамид | ↔ | ↔ | |||
| Софосбувир | ↔ | ↑ 1,4 (1,2, 1,5) | |||
| Велпатасвир | ↑ 1,3 (1,2, 1,5) | ↑ 1,5 (1,4, 1,7) | ↑ 1,6 (1,4, 1,8) | ||
| Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c, d | Элвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑ 1,7 (1,5, 1,9) | ||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2, 1,5) | ||
| Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки) | Долутегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | |||||
| Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир | Совместное применение препарата Эпклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |||
| ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ, ГМГ-КоА | |||||
| Розувастатин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир | Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®. | |||
| Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки)d | Наблюдается: Розувастатин | ↑ 2,6 (2,3, 2,9) | ↑ 2,7 (2,5, 2,9) | ||
| (Ингибирование ОАТР1В и BCRP) | Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир | ||||
| Правастатин | Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется. | |||
| Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )d | Наблюдается: Правастатин | ↑ 1,3 (1,1, 1,5) | ↑ 1,4 (1,2, 1,5) | ||
| (Ингибирование ОАТР1В) | Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир | ||||
| Другие статины | Ожидается: ↑ Статины | Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов. также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приёмом статинов. | |||
| НАРКОТИЧЕСКИЕ AHAЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон (Поддерживающая терапия метадоном (30-130 мг/сутки)/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )d | R-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется. |
| S-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↔ | ↑ 1,3 (1,0, 1,7) | |||
| Метадон | Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир | ||||
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫЫ | |||||
| Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)f | Циклоспорин | ↔ | ↔ | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина не требуется. | |
| Софосбувир | ↑ 2,5 (1,9, 3,5) | ↑ 4,5 (3,3, 6,3) | |||
| Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d | Циклоспорин | ↔ | ↓ 0,88 (0,78, 1,0) | ||
| Велпатасвир | ↑ 1,6 (1,2, 2,0) | ↑ 2,0 (1,5, 2,7) | |||
| Такролимус (5 мг однократная доза)f/ cофосбувир (400 мг однократная доза)d | ↓ 0,73 (0,59, 0,90) | ↑ 1,1 (0,84, 1,4) | Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса не требуется. | ||
| Софосбувир | ↓ 0,97 (0,65, 1,4) | ↑ 1,1 (0,81, 1,6) | |||
| Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира. не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир | |||||
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРОЦЕПТИВЫ | |||||
| Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )d | Норэлгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. |
| Норгестрел | ↔ | ↑ 1,2 (0,98, 1,5) | ↑ 1,2 (1,0, 1,5) | ||
| Этинилэстрадиол | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )d | Норэлгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Норгестрел | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Этинилэстрадиол | ↑ 1,4 (1,2, 1,7) | ↔ | ↓ 0,83 (0,65, 1,1) | ||
a. Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпклюза®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70–143 %.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125 %.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50–200 %.
Особые указания
Препарат Эпклюза® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжёлая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий приём амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий приём амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают приём препарата Эпклюза®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать приём препарата Эпклюза®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в комбинации с амиодароном, независимо от приёма других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A. обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A. лечение с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность
Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза® не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Эпклюза® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приёмом препарата Эпклюза® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приёмом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.
Пациенты, принимающие препарат Эпклюза® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром.
Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С.
Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приёма противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита B (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
Пациенты, перенёсшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® у пациентов, инфицированных ВГС, перенёсших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Эпклюза® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Хранение
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Gilead Sciences Ireland UC, Ирландия
Фармстандарт-Лексредства, ОАО, Российская Федерация
Patheon, Inc., Канада
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Эпклюза: