Инлита^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

активное вещество: акситиниб 1 мг или 5 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 63,25/ 107,43 мг, лактозы моногидрат 32,00/ 56,00 мг, кроскармеллоза натрия 3,00/ 5,25 мг, магния стеарат 0,75/1,32 мг;

плёночная оболочка: Опадрай красный 4,00 / 7,00 мг [гипромеллоза 1,12/1,96 мг, титана диоксид 0,68/1,20 мг, лактозы моногидрат 1,60/2,80 мг, триацетин 0,32/0,56 мг, краситель железа оксид красный 0,28/0,48 мг].

Дозировка 1 мг: красные овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне, "1" и "XNB" — на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.

Дозировка 5 мг: красные треугольные таблетки, покрытые плёночной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне, "5" и "XNB" — на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.

Распространённый почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

• Повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;
• тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев;
• венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;
• метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;
• недавно перенесённые или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Акситиниб должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска артериальных тромбоэмболий (таких, как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозных тромбоэмболий (таких, как тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или имеющих их в анамнезе.

Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует соблюдать осторожность при применении акситиниба.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований акситиниба при применении в период беременности у человека не проводилось. Акситиниб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по «жизненным» показаниям, когда другие лекарственные средства нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.

Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось. С учётом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьёзных нежелательных реакций у ребёнка. находящегося на грудном вскармливании. следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери. Согласно результатам доклинических исследований, акситиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Акситиниб принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, вне зависимости от приёма пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приёмами приблизительно 12 ч.

При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для неё время.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжёлой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Рекомендации по коррекции дозы

Повышение и снижение дозы препарата рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Пациентам, переносящим препарат Инлита^® в начальной дозе (5 мг 2 раза в сутки) без развития нежелательных реакций выше 2 степени тяжести (согласно Общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений [Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE]) в течение двух последовательных недель, при условии, что артериальное давление не превышает 150/90 мм рт. ст. и нет необходимости в приёме стандартной гипотензивной терапии, возможно повышение дозы препарата до 7 мг 2 раза в сутки. Затем, с использованием тех же критериев, пациентам, переносящим акситиниб в дозе 7 мг 2 раза в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата до 10 мг 2 раза в сутки максимально.

Для коррекции некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки, затем — до 2 мг 2 раза в сутки. Коррекция дозы в зависимости от расы, пола или массы тела пациента не требуется.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени.

Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, не изучались. В случае необходимости одновременного применения дозу акситиниба рекомендуется снизить приблизительно наполовину (например, с начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки до 2 мг 2 раза в сутки). Последующие дозы препарата следует увеличивать или уменьшать в зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности. После отмены мощного ингибитора (через 3-5 периодов полувыведения данного ингибитора) следует рассмотреть вопрос о возврате к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала терапии мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5.

Одновременное применение с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом.

Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные индукторы изоферментов CYP3A4/5, также не изучались. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется постепенно повысить дозу акситиниба при тщательном мониторинге состояния пациента на предмет развития симптомов токсичности. После отмены мощного индуктора изоферментов CYP3A4/5 необходимо немедленно вернуться к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала комбинированной терапии.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно вдвое. Применение препарата Инлита^® не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 15 мл/мин) препарат Инлита^® следует принимать с осторожностью.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы препарата не требуется.

Наиболее частыми (≥20 %) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение артериального давления, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, снижение массы тела, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кровотечение, гипотиреоз, рвота, протеинурия, кашель и запор.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Нарушения со стороны сердца и сосудов: очень часто — повышение артериального давления, кровотечение (в том числе носовое кровотечение, гематурия, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в том числе лёгочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в том числе транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-лёгочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто — геморрой, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боль в конечностях; часто — миалгия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, полицитемия. тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ (в некоторых случаях с летальным исходом), кашель, дисфония; часто — кровохарканье, боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто — эритема, кожный зуд, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения (в некоторых случаях с летальным исходом), воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение количества тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Симптомы: сообщалось о случае непреднамеренной передозировки препарата у одного пациента, когда он принимал акситиниб в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, после чего у него отмечалось головокружение (1 степени тяжести).

В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение артериального давления, ассоциированное с ним развитие судорог, и фатальное кровохаркание.

Лечение: специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, так как при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Индукция изофермента CYP1A2 во время курения

Изофермент CYP1A2 поддерживает меньшую часть (<10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

Исследования способности акситиниба к ингибированию и индукции цитохрома P450 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) in vitro

Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный приём акситиниба с субстратами изофермента CYP1A2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространёнными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается снижения концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.

Исследования способности акситиниба к взаимодействию с Р-гликопротеином in vitro

В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данного эффекта не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышения концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Явления сердечной недостаточности

В ходе терапии акситинибом необходимо периодически мониторировать признаки и симптомы сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приёма акситиниба и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия

Имеются сообщения о повышении артериального давления при применении препарата Инлита^®. В основном данный побочный эффект отмечается в течение первого месяца терапии, преимущественно в первые четыре дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать артериальное давление. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения артериального давления и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжёлой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддаётся гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата Инлита^®. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.

Артериальная тромбоэмболия

Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в том числе, транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^® у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов, перенёсших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев.

Венозная тромбоэмболия

Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в том числе, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии лёгочной артерии с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^® у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов, перенёсших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Нарушения функции щитовидной железы

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время неё.

Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше верхней границы нормы производится в соответствии со стандартными принципами.

Кровотечения

Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в том числе внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена), включая один случай с летальным исходом (желудочное кровотечение). Необходимо учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим не следует применять препарат Инлита^® у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.

Нарушения заживления ран

Формальных исследований влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводилось. Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 часа до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

СОЗЛ представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение артериального давления от лёгкой до тяжёлой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно- резонансной томографией. Следует прекратить применение препарата Инлита^® у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Протеинурия

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжёлой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена препарата Инлита^®.

Повышение активности «печёночных» ферментов

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом Инлита^®.

Таблетки покрытые плёночной оболочкой 1 мг и 5 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Pfizer Manufacturing Deutschland, GmbH, Германия