Клопидогрел

Clopidogrel

Регистрационный номер

Торговое наименование

Клопидогрел

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг (в пересчёте на клопидогрел 75,000 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 181,175 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный 2 %] 92,250 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 16,400 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 4,100 мг, натрия стеарилфумарат 8,200 мг;

состав оболочки: Опадрай Ⅱ розовый (лактозы моногидрат 36,0 %, гипромеллоза (E464) 28,0 %, титана диоксид (E171) 25,7 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (E1521) 10,0 %, кармин (Е120) 0,2%, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,1 %) 9,930 мг, силиконовая эмульсия 0,070 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе — белый или белый с желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счёт блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов (см. «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»).

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов наблюдается у женщин, но половых различий в удлинении времени кровотечения не выявляется.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приёма и при курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние максимальные концентрации неизменённого клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приёма. По данным выведения метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связывается с белками плазмы (на 98 % и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрелметаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита при одновременном приёме нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую при приёме поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Сmах активного метаболита достигается через 30–60 мин после приёма препарата Клопидогрел.

Выведение

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится почками и приблизительно 46 % радиоактивности — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела (T½) составляет примерно 6 часов. После однократного приёма и приёма повторных доз T½ основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьирует в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у лиц монголоидной расы 14 %.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого возраста.

Дети

Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже 25 % по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются очень небольшие литературные данные об их распространённости у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

- с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

- редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

- беременность и период лактации (см. Раздел «Применение при беременности и в период лактации»);

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

- При умеренной печёночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

- при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

- при травмах, хирургических вмешательствах (риск усиления кровотечения см. Раздел «Особые указания»);

- при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных, см. Раздел «Особые указания»);

- при одновременном приёме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. Раздел «Особые указания»);

- при одновременном приёме пероральных антикоагулянтов, гепарина, блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа;

- при гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу);

— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (у пациентов, являющихся слабыми CYP2C19- метаболизаторами при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах, образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получавшие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19) (см. Разделы «Фармакокинетика», «Фармакогенетика», «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В качестве меры предосторожности не рекомендуется приём клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приёму беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у лабораторных животных.

Способ применения и дозы

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приёма нагрузочной дозы, составляющей 300 мг (4 таблетки препарата Клопидогрел), а затем продолжено приёмом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена.

Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST)

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг 1 раз в день с первоначальным однократным приёмом нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки препарата Клопидогрел) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырёх недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма нагрузочной дозы. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Клопидогрел следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать приём ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сутки).

Пропуск приёма очередной дозы:

- если прошло менее 12 часов после пропуска приёма очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время;

- если прошло более 12 часов после пропуска приёма очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у слабых метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. Разделы «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»). Однако оптимальный режим дозирования для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 в клинических исследованиях по клиническим исходам ещё пока не установлен (см. Разделы «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Дети

Отсутствует опыт применения препарата у детей.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25 %) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарат.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной расовой принадлежности

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. Раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пациенты женского и мужского пола

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В крупном контролируемом исследовании, сравнивающем клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений, частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований оригинального препарата, или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций, определяется следующим образом: часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Редко: нейтропения, включая тяжёлую нейтропению.

Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. Раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Частота неизвестна: перекрёстная гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу).

Нарушения психики

Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: внутричерепные кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Очень редко: нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: вертиго.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: гематома.

Очень редко: серьёзное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто: носовое кровотечение.

Очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия.

Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.

Редко: забрюшинное кровоизлияние.

Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный колит и лимфоцитарный колит), стоматит, острая печёночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: подкожные кровоподтёки.

Нечасто: сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние).

Очень редко: буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отёк, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: гематурия.

Очень редко: гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства

Часто: кровотечение из места пунктирования сосудов.

Очень редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Передозировка

Симптомы

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходимо быстрое восстановление удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пероральные антикоагулянты

Одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется.

Хотя приём клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный приём вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приёме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Применение блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. Раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин

По данным клинического испытания, проведённого с участием здоровых лиц, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. Раздел «Особые указания»).

Другая комбинированная терапия

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 таких, как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол (см. Разделы «Фармакокинетика», «Фармакогенетика», «Особые указания»). Если ингибиторы протонового насоса должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибиторы протонового насоса с наименьшей активностью ингибирования изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно назначаемыми препаратами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидных противовоспалительных препаратов, которые метаболизируются с помощью изоферментаCYP2C9 семейства цитохрома P450;

- ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гиполипидемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаком кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов (см. Раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел так же, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у больных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, из-за риска усиления кровотечения, а также у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа из-за повышенного риска развития кровотечения.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина за исключением особых клинических ситуаций (таких, как наличие флотирующего тромба в левом желудочке или стентирование коронарных артерий у пациентов с фибрилляцией предсердий).

У пациентов с недавним ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и высоким риском повторных атеротромботических событий комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений.

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов гиперчувствительности к другим производным тиенопиридина (тиклопидин, прасугрел), так как описаны случаи перекрёстных аллергических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к другим тиенопиридинам, требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с хронической почечной недостаточностью ограничен, в связи с чем, клопидогрел у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

При тяжёлых нарушениях функции печени приём клопидогрела противопоказан, в связи с высоким риском развития геморрагического диатеза. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антиагрегантном эффекте, то за 5–7 дней до операции приём клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как ацетилсалициловая кислота, НПВП) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Больные должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приёма любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приёме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микро- ангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжёлых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Приём клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. Раздел «Состав»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг.

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 1, 2, 3 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Биоком, ООО, Российская Федерация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Клопидогрел: