Онглиза^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит: активные вещества: саксаглиптина 2,5 мг или 5,0 мг в виде саксаглиптина гидрохлорида; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 99,0 мг*, целлюлоза микрокристаллическая 90,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 1,0 мг**, 1 М раствор хлористоводородной кислоты *** -необходимое количество, Опадрай II белый (% вес/вес) 26,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 25 %, макрогол (ПЭГ 3350) 20,2 %, тальк 14,8 %], Опадрай II жёлтый (% вес/вес) 7,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол (ПЭГ 3350) 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель оксид железа жёлтый (E172) 0,75 %] (для дозировки 2,5 мг), Опадрай II розовый (% вес/вес) 7,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол (ПЭГ 3350) 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель оксид железа красный (E172) 0,75 %] (для дозировки 5,0 мг), чернила Опакод синий**** — необходимое количество.

* Количество лактозы может варьировать в зависимости от используемого количества магния стеарата.

** Количество магния стеарата может варьировать в пределах 0,5–2 мг. Оптимальное количество 1 мг.

*** В случае необходимости для доведения pH может использоваться 1 М натрия гидроксид.

****Состав чернил Опакод синий (% вес/вес): шеллак 45 % в спирте этиловом 55,4 %, FD& C Blue #2 /индиго карминовый алюминиевый пигмент (E132) 16 %, спирт н-бутиловый 15 %, пропиленгликоль 10,5 %, спирт изопропиловый 3 %, 28 % аммония гидроксид 0,1 %. Очень небольшие количества шеллака и FD& C Blue #2 / индиго карминового алюминиевого пигмента остаются на таблетках при нанесении маркировки. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от бледно-жёлтого до светло-жёлтого цвета, с надписями «2.5» на одной стороне и «4214» на другой стороне, нанесёнными синим красителем.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписями «5» на одной стороне и «4215» на другой стороне, нанесёнными синим красителем.

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином;
• комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, метформином и производными сульфонилмочевины, инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

• Гиперчувствительность к саксаглиптину и другим компонентам препарата.
• Серьёзная реакция гиперчувствительности в анамнезе, включающая анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отёк к любому ингибитору ДПП-4.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени.
• Врождённая непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18  лет (безопасность и эффективность не изучались).

Нарушение функции почек при рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², пожилые пациенты, совместное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином, пациенты с панкреатитом в анамнезе (связь между приёмом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

В связи с тем, что применение саксаглиптина в период беременности не изучалось, не следует применять препарат в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребёнка и пользы для матери.

Внутрь, независимо от приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не измельчая и не разламывая.

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Онглиза^® составляет 5 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Онглиза^® составляет 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином (в том числе в комбинации с производными сульфонилмочевины), тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, инсулином (в том числе в комбинации с метформином).

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Онглиза^® составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза метформина — 500 мг в сутки. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При применении препарата Онглиза^® в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина или производных сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»). При пропуске приёма препарата Онглиза^® пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Безопасность и эффективность саксаглиптина в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекции дозы только на основании возраста не требуется (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени или пациентам с нарушением функции почек средней степени с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², а также пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени дозу следует снизить до 2,5 мг один раз в сутки.

Препарат Онглиза^® противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Поскольку дозу следует ограничить до 2,5 мг в зависимости от функции почек, оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии и в соответствии со стандартной практикой — периодически впоследствии (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени, а пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени препарат противопоказан (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Онглиза^® у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов, получавших препарат Онглиза^® 5 мг, и с большей частотой, чем у пациентов в группе плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей (7,7 %), инфекции мочевыводящих путей (6,8 %) и головная боль (6,5 %).

В шести двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведённых для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с СД2, включая 3021 пациента, получавших препарат Онглиза^®. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая фазу разработки и пострегистрационное применение) терапию препаратом Онглиза^® получили более 17000 пациентов с СД2.

В объединённом анализе данных 1681 пациента с СД2, в том числе 882 пациентов, принимавших препарат Онглиза^® 5 мг, которые были рандомизированы в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, была схожей с частотой в группе плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений отмечали чаще у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,3 % по сравнению с 1,8 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у ≥5 % пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, или отмеченные у ≥2 % пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и на ≥1 % чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (данные объединённого анализа пяти исследований контроля гликемии, а также данные исследования стартовой комбинации с метформином с активным контролем).

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

¹ Включает применение саксаглиптина в дополнение к метформину и стартовую комбинацию с метформином.

² Только при стартовой комбинированной терапии.

³ Статистически значимой разницы по сравнению с плацебо не отмечено. Случаи подтверждённой гипогликемии нечасто отмечались в группах препарата Онглиза^® 5 мг (0,8 %) и плацебо (0,7 %).

⁴ Частота развития диареи составила 4,1 % (36/882) в группе саксаглиптина 5 мг и 6,1% (49/799) в группе плацебо.

⁵ При стартовой комбинации с метформином миалгия отмечалась нечасто.

⁶ Нежелательные реакции отмечены при пострегистрационном наблюдении.

⁷ См. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».

⁸ Также отмечено при пострегистрационном наблюдении (см. раздел «Особые указания»).

Результаты исследования SAVOR

В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали препарат Онглиза^® 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, получавших препарат Онглиза^®, была сходной с частотой в группе плацебо (72,5 % против 72,2 % соответственно).

Частота панкреатита, подтверждённого в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах препарата Онглиза^® и плацебо в популяции в соответствии с назначенным лечением.

Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% как у пациентов, получавших препарат Онглиза^®, так и у пациентов, получавших плацебо.

Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) составила 17,1% у пациентов, получавших препарат Онглиза^®, и 14,8% у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне лечения отмечены случаи тяжёлой гипогликемии (гипогликемии, потребовавшей помощи третьих лиц), была больше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 % и 1,6 % соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом, отмечен у пациентов, исходно получавших производные сульфонилмочевины, но не у пациентов, исходно получавших монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением А1С <7 %.

Снижение числа лимфоцитов отмечено у 0,5 % пациентов, получавших препарат Онглиза^®, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо.

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности отмечалась более часто в группе саксаглиптина (3,5 %) по сравнению с группой плацебо (2,8 %) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; Р = 0,007). См. также раздел «Фармакодинамика».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Сведения о гипогликемии как нежелательной реакции были собраны на основе всех сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы.

При применении саксаглиптина в дополнение к комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10,1 % в группе препарата Онглиза^® 5 мг и 6,3 % в группе плацебо.

При применении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без него) общая частота развития гипогликемии составила 18,4 % в группе препарата Онглиза^® 5 мг и 19,9 % в группе плацебо.

Лабораторные и инструментальные исследования

В клинических исследованиях частота нежелательных явлений в виде изменений лабораторных показателей была схожей у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось небольшое снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединённых данных плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200  клеток/мкл при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном применении препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями.

Клиническое значение снижения числа лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестно.

Симптомов интоксикации не описано при длительном приёме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23 % дозы за 4 ч).

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9 и ЗА4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин является субстратом P-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина.

Рифампицин существенно снижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.

Кетоконазол значительно повышает экспозицию саксаглиптина. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг.

Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола или перорального комбинированного (эстроген+гестаген) контрацептивного средства.

Совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP3A4/5 (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), за исключением рифампицина, не изучалось и может привести к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с мощным индуктором изоферментов CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.

Влияние курения, диетического питания, приёма растительных препаратов и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина не изучалось.

Общие

Препарат Онглиза^® противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1  типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Онглиза^® не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита применение препарата Онглиза^® следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита применение препарата Онглиза^® возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При пострегистрационном применении саксаглиптина были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита.

Нарушение функции почек

У пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки. Саксаглиптин противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе. Оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии препаратом Онглиза^® и в соответствии со стандартной практикой — периодически впоследствии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, а пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени препарат противопоказан (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию

Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с препаратом Онглиза^® может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

Препарат Онглиза^® нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьёзная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 (см. раздел «Противопоказания»).

При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отёк. При подозрении на развитие серьёзной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата Онглиза^®, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП-4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция препарата Онглиза^® (см. раздел «Побочное действие»). В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.

Буллёзный пемфигоид

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приёма ингибитора ДПП-4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом Онглиза^® и подозрении на буллёзный пемфигоид следует прекратить приём препарата Онглиза^® и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA ограничен. В исследовании SAVOR было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно- следственная связь не была установлена (см. раздел «Фармакодинамика»). Дополнительный анализ не выявил различий в эффекте у пациентов с сердечной недостаточностью в зависимости от функционального класса по классификации NYHA. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Онглиза^® у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжёлой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приёма препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенёсшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях препарата Онглиза^®. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4

Применение индукторов изофермента CYP3A4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие препарата Онглиза^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Препарат Онглиза^® содержит лактозы моногидрат. Пациенты с врождённой непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5 мг и 5 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3  года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

AstraZeneca UK, Ltd., Великобритания