Онглиза^®

Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) приём саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приёма глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2–3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Клиническая эффективность и безопасность

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.

Гликемический контроль

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приёме в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Приём препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbAlc), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Саксаглиптин назначался в виде монотерапии или комбинированной терапии. Комбинированная терапия саксаглиптином назначалась дополнительно пациентам, некомпенсированным при проведении монотерапии метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами или инсулином, или в качестве стартовой комбинации с метформином пациентам, некомпенсированным на диете и физических упражнениях. При приёме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbAlc было отмечено через 4 недели и ГПН -через 2 недели.

В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbAlc также отмечалось через 4 недели и ГПН — через 2 недели.

В исследовании комбинированной терапии саксаглиптином и инсулином (в том числе, в комбинации с метформином) с участием 455 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbAlc и ППГ по сравнению с плацебо.

В исследовании терапии саксаглиптином в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины с участием 257 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbAlc и ППГ по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела. В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов с СД2 добавление препарата Онглиза^® 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbAlc, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии — 3 % случаев по сравнению с 36,3 % при добавлении глипизида, а также отсутствие увеличения массы тела у пациентов, получающих терапию саксаглиптином (-1,1 кг от исходного уровня в группе саксаглиптина, +1,1 кг в группе глипизида). К 104 неделе терапии, по меньшей мере, один эпизод гипогликемии возник у 3,5 % пациентов в группе саксаглиптина и метформина, и у 38,4 % в группе глипизида и метформина; изменение массы тела от исходного уровня составило -1,5 кг и +1,3 кг, соответственно.

Сердечно-сосудистые исходы

В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтверждёнными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5 % < HbAlc <12 %. Пациенты были рандомизированы в две группы для терапии саксаглиптином (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95 % ДИ 0,94, 1,11).

Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95 % ДИ 0,96, 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5 %, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8 %, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; Р = 0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

У пациентов с СД2 и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита. Саксаглиптин быстро абсорбируется после приёма внутрь натощак с достижением максимальной концентрации саксаглиптина и основного метаболита в плазме (C_max) в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение C_max и величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC) саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приёма саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг × ч/мл и 214 нг × ч/мл, а значения C_max в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно.

Средняя продолжительность конечного периода полувыведения (t_½) саксаглиптина и его основного метаболита составила 2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а средняя величина t_½ ингибирования ДПП-4 плазмы — 27 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приёма саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приёме препарата 1 раз в день не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы препарата и длительности терапии при приёме саксаглиптина один раз в день в дозах от 2,5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.

Всасывание

После приёма внутрь всасывается не менее 75 % принятой дозы саксаглиптина. Приём пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Приём пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на C_max саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27 % по сравнению с приёмом натощак. Время достижения C_max (Т_mах) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приёме препарата вместе с пищей по сравнению с приёмом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печёночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метаболизм

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома P450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приёма дозы 50 мг меченного ¹⁴C-саксаглиптина 24 % дозы выводились почками в виде неизменённого саксаглиптина и 36 % — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75 % принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22 % общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика в особых клинических ситуациях

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимыми, поэтому коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раз выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек, а также для пациентов на гемодиализе доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов 65–80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).