Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА

ЛП-006128

Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА

Тенофовир + Эмтрицитабин

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

На 1 таблетку:

Действующие вещества:

Тенофовира дизопроксила сукцинат 300,70 мг (эквивалентно тенофовиру дизопроксилу фумарату 300 мг, эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг)

Эмтрицитабин 200,00 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатиниризованный, кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, стеариновая кислота

Оболочка плёночная:

* Плёнкообразующая смесь

* Плёнкообразующая смесь: гипромеллоза 5 сП, титана диоксид (E171), макрогол 8000, алюминиевый лак индигокармина (E132).

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой синего цвета.

На изломе шероховатая масса белого или почти белого цвета с плёночной оболочкой синего цвета.

Противовирусное [ВИЧ] средство

J05AR03

Лечение ВИЧ-1 инфекции

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности.

Доконтактная профилактика (ДКП)

В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путём ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»).
• Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика»).
• Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
• Период грудного вскармливания.
• Одновременный приём с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир, или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• Одновременный приём с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин).

• У пациентов с сахарным диабетом;
• у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет);
• у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир), нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
• одновременный приём тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита B (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»);
• пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.

Беременность

Данные, полученные на выборке большого объёма у беременных (более чем 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко.

Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/детей недостаточны. Поэтому не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в период грудного вскармливания.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Внутрь, предпочтительно с приёмом пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжёвывать или разламывать.

Таблетку комбинации тенофовир + эмтрицитабин можно принять сразу после её растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Назначение комбинации тенофовир + эмтрицитабин должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.

Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приёма одного из компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин пациента следует перевести на приём отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Если приём дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приёма дозы, то пациенту следует как можно скорее принять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин и вернуться к обычному режиму приёма препарата. Если в случае пропущенного приёма дозы комбинации тенофовир + эмтрицитабин прошло более 12 часов от обычного времени приёма препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приёма препарата.

Если в течение 1 часа после приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациента возникла рвота, следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин, то ещё 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства, Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма ночками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Фармакологические свойства, Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Взрослые с нарушением функции почек

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует применять у отдельных лиц с КК <80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск (см. таблицу 1).

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см.  раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Эффективность и безопасность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей до 12 лет пока не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 инфекция

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Доконтактная профилактика

В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали комбинацию тенофовир + эмтрицитабин один раз в сутки в качестве ДКП, никаких новых нежелательных реакций в связи с приёмом комбинации тенофовир + эмтрицитабин выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе комбинации тенофовир + эмтрицитабин одного из исследований была головная боль (1 %).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин, приводятся ниже (Таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

¹ Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³ Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчёта, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1- инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии масса тела, концентрации липидов и в плазме крови и глюкозы крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приёмом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Дети

В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5 %) и изменение цвета кожи (31,8 %) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксилом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций).

В клинических исследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет и ВГВ инфицированных подростков в возрасте от 12 лет до <18 лет, сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил (см. раздел «Особые указания»).

89 ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил в среднем в течение 331 недели. Четыре пациента прекратили лечение в связи с нежелательными реакциями, соответствовавшими тубулопатии проксимального типа.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым пациентам с нарушением функции почек, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС), был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения.

До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путём перитонеального диализа.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Поскольку в препарате Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими действующими веществами, могут возникать также при применении препарата Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА. Приём эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приёма каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. раздел «Особые указания»).

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 3).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между комбинацией тенофовир + эмтрицитабин или её отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 3 (увеличение обозначено "↑", уменьшение — "↓", отсутствие изменений — "↔", два раза в сутки — "b.i.d." и один раз в сутки — "q.d."). При наличии 90 % доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 3 Взаимодействие между комбинацией тенофовир + эмтрицитабин или её отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

НВ = не вычислялось.

¹ Данные, полученные при одновременном приёме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени назначение (с интервалом в 12 часов) дало сходные результаты.

² Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении.

³ Исследование, проведённое с добавлением воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемого действия воксилапревира у пациентов, инфицированных ВГС.

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не должна назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не всегда эффективна для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин неизвестна.

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1 инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомлённость о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путём).

Риск развития резистентности при наличии скрытой ВР1Ч-1 инфекции

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтверждённым отрицательным диагнозом на ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). При приёме комбинации тенофовир + эмтрицитабин с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 месяца) подтверждение ВИЧ-1-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело». Монотерапия комбинацией тенофовир + эмтрицитабин не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1 инфекцией, принимавших только комбинацию тенофовир + эмтрицитабин.

При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (<1 месяца) экспозиции ВИЧ-1 применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин необходимо отложить минимум на один месяц и подтвердить ВИЧ-1 статус перед началом приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин с целью ДКП.

Важность соблюдения предписанного режима терапии

Измерение концентрации препарата в плазме крови показало, что эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B или C

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжёлых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС.

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена.

При сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению (см. также в подразделе "Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром" ниже).

Тенофовира дизопроксил показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованиях, однако эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин конкретно у пациентов с хроническим гепатитом B не изучали.

Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, инфицированных ВГВ, может вызвать тяжелее обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВГВ, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита B. У пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, у которых серьёзные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Исследования фармакокинетики тенофовира у пациентов с печёночной недостаточностью показали, что коррекции дозы не требуется. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая, минимальный печёночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печёночной недостаточностью не требуется коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Нежелательные эффекты со стороны почек и костной ткани у взрослых

Со стороны почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1 инфекции и до начала ДКП комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3–6 месяцев.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек.

См. также информацию в подразделе «Совместное назначение с другими лекарственными препаратами» ниже.

Оценка функции почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и содержание калия в плазме крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с подтверждённым снижением КК <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке крови <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в отношении функции почек исследована лишь в очень ограниченной степени у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с КК 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50–60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксил в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2–4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приёме комбинации тенофовир + эмтрицитабинпациентами с КК <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приёме фиксированной лекарственной комбинации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Оценка функции почек при ДКП

Исследования применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ- неинфицированных лиц с КК <60 мл/мин не проводились, поэтому приём препарата в данной популяции не рекомендован. Если концентрация фосфата в плазме крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК у любого пациента, принимающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в качестве ДКП, снижен до <60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения концентрации глюкозы и содержания калия в плазме крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует обсудить вопрос о прерывании приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с КК, сниженным до <60 мл/мин, или повышенной до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) концентрацией фосфата в сыворотке крови. Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Воздействие на костную ткань

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Лечение ВИЧ-1 инфекции

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркёров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПК наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Доконтактная профилактика

В клинических исследованиях ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК. В исследовании с участием 498 мужчин средние изменения МПК по сравнению с исходным уровнем через 24 недели колебались от -0,4 % до -1,0 % для тазобедренного сустава, позвоночника, шейки бедра и вертела у мужчин, ежедневно получавших комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в качестве профилактики (n = 247) или плацебо (n = 251).

Реакции со стороны почек и костей у детской популяции

Достоверные сведения, связанные с долгосрочным воздействием тенофовира дизопроксила на почки и костную систему во время лечения инфекции ВИЧ-1 в педиатрической популяции, отсутствуют. Данные о долгосрочном воздействии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на почки и костную систему при применении для ДКП у неинфицированных подростков отсутствуют. Кроме того, обратимость нефротоксичности после прекращения приёма тенофовира дезопроксила для лечения ВИЧ-1 или после прекращения приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин для ДКП не может быть полностью установлена.

Рекомендуется использовать междисциплинарный подход для определения соотношения польза/риск при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин для лечения ВИЧ-1 инфекции или для ДКП, необходим соответствующий мониторинг во время лечения (включая решение о прекращении лечения), также следует рассмотреть необходимость дополнительного лечения на индивидуальной основе.

Реакции со стороны почек

Нежелательные реакции со стороны почек, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, отмечались у ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до 12 лет (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Перед началом приёма комбинации тенофовир + эмтрицитабин для лечения ВИЧ-1 или для ДКП необходимо провести оценку функции почек (КК и концентрация фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять контроль во время применения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если у любого пациента детского возраста, получающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке крови <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и содержания калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). При подозрении или обнаружении аномалии почек необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. Отмена лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда никакая другая причина не была определена.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. подраздел «Совместное назначение с другими лекарственными препаратами» ниже).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию комбинацией тенофовир + эмтрицитабин у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

Воздействие на костную ткань

Применение тенофовира дизопроксила может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксилом на костную ткань в отдалённой перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

При обнаружении или подозрении на костную патологию при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов детского возраста, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, концентрации липидов в плазме крови и глюкозы в крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их концентрации свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата

Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорождённых, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, — в основном это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия. гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребёнка, перенёсшего внутриутробное воздействие нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьёзные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжёлым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие комбинацию тенофовир + эмтрицитабин или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжёлой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приёме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВП у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин и НПВП.

Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксил в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный приём тенофовира дизопроксила с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, или софосбувиром и велпатасвиром, или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром

Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила и ледипасвира/софосбувира,софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при их применении со схемами лечения ВИЧ-инфекции, включающими тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила при его совместном приёме с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксилом и усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира дизопроксила.

Совместный приём тенофовира дизопроксила и диданозина

Совместный приём не рекомендован, поскольку это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может повышать риск нежелательных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Совместный приём тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки сопровождался значительным снижением числа клеток CD4, возможно, из- за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина 250 мг, который применяют одновременно с терапией тенофовира дизопроксилом, связывают с сообщениями о высоких степенях вирусологической неэффективности лечения при различных испытанных комбинациях.

Тройная нуклеозидная терапия

Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции при комбинированном приёме тенофовира дизопроксила, ламивудина и абакавира, а также ламивудина с диданозином при схеме приёма один раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приёме комбинации тенофовир + эмтрицитабин с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не изучалась у лиц старше 65 лет. У лиц старше 65 лет отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью людям старшего возраста.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов, принимающих препарат, следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокружении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 245 мг + 200 мг.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

После вскрытия флакона препарат следует хранить в течение 2 месяцев.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

КРКА, д.д., Ново место, АО, Словения