Брилинта^®

Механизм действия

Препарат Брилинта^® содержит в своём составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y₁₂-рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную Р2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов.

Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт. Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путём ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортёра (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путём высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Тикагрелор ингибирует ENT-1 и продлевает период полувыведения аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A₁, A_2A, А_2В, А₃) и не метаболизируется до аденозина.

Аденозин обладает следующими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамика

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приёма нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41 %, максимальное значение ИАТ 89 % достигается через 2–4 часа после приёма препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ИАТ более 70 % достигается через 2 часа после приёма препарата.

Конец действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4 %, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5 %. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18624 пациента, у которых в течение 24 часов, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, и которые лечились консервативно, либо посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ (см. раздел «Показания к применению»). В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг два раза в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счёт влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска (САР) на 0,6 % и снижение относительного риска (СОР) на 12 %), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к снижению абсолютного риска (САР) на 1,9 % и снижению относительного риска (СОР) на 16 % в течение года.

Брилинта^® снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность сердечно-сосудистых смертей, инфаркта и инсульта) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST и инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST на 16 % (отношение рисков (ОР) 0,84; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; p = 0,0003), сердечно-сосудистой смерти на 21 % (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; p = 0,0013), инфаркта миокарда на 16 % (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,95; p = 0,0045).

Эффективность препарата Брилинта^® показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»)), окончательного диагноза (инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST, инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное).

Дополнительный анализ позволил предположить наличие возможной связи с дозой АСК, которая выражалась в том, что снижение антиагрегантного ответа наблюдалось при приёме препарата Брилинта^® в комбинации с повышенными дозами АСК.

Рекомендуемая доза АСК для постоянного приёма в сочетании с препаратом Брилинта^® — 75-150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Брилинта^® продемонстрировала статистически значимое СОР по совокупному критерию: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт — у пациентов с острым коронарным синдромом, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16 %, САР 1,7%, p = 0,0025). В поисковом анализе Брилинта^® также продемонстрировала СОР по первичной конечной точке у пациентов с ОКС, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15 %, САР 2,3%, номинальное p = 0,0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечалось снижение частоты подтверждённого тромбоза стентов (СОР 32 %, САР 0,6%, номинальное p = 0,0123). Брилинта^® вызывала статистически значимое СОР на 16 % (САР 2,1%) по такому совокупному критерию как смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт.

СОР смерти от всех причин на приёме препарата Брилинта^® составляло 22 % при номинальном уровне значимости p = 0,0003 и САР — 1,4 %.

Совокупный критерии объединённой эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединённой эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8 %, САР 1,4%, ОР 0,92; p = 0,0257).

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS-TIMI 54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с АСК в низкой дозе (75-150 мг) но сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесённый инфаркт миокарда, подтверждённое многососудистое поражение коронарного русла или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта^® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических событий (комбинированной конечной точки — сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению СОР на 16 % и снижению САР на 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15 % и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней t_max примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней t_max примерно 2,5 часа. После приёма натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг × ч/мл.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Приём жирной пищи не влияет на С_max тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21 % AUC тикагрелора и снижению на 22 % С_max активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от времени приёма пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельчённых таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введённой в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта^® (AUC и С_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125 %).

В случае приёма суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 ч и 1 ч после приёма) была выше, чем при приёме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта^®, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

Объём распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99 %).

Метаболизм

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y₁₂-рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40 % от экспозиции тикагрелора.

Экскреция

Основной путь выведения тикагрелора — через печёночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8 % радиоактивности выделяется с фекалиями, 26,5 % с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1 % дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов, соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25 % выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Нет данных по применению тикагрелора у детей.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39 % выше, чем у европеоидов. Биодоступность препарата Брилинта^® на 18 % ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на 20 % ниже, а его активного метаболита примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печёночная недостаточность

С_max и AUC тикагрелора были на 12 % и 23% выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени, и его использование у этих пациентов противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Фармакокинетические параметры препарата Брилинта^® у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести не изучены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).