Финголимод

Финголимод

капсулы

На одну капсулу:

Действующее вещество:

Финголимода гидрохлорид — 0,56 мг, в пересчёте на финголимод — 0,5 мг;

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 153,88 мг, магния стеарат — 1,56 мг;

Оболочка:

Твёрдая желатиновая капсула:

Корпус: желатин — достаточное количество до 100,0000 %, титана диоксид (E171) — 3,0000 %.

Крышечка: желатин — достаточное количество до 100,0000 %, титана диоксид (E171) — 0,8000 %, краситель хинолиновый жёлтый (E104) — 0,0176 %, краситель бриллиантовый голубой (E133) — 0,0193 %.

Твёрдые желатиновые капсулы № 1 с белым непрозрачным корпусом и светло-зеленой непрозрачной крышечкой.

Содержимое капсул — смесь, содержащая гранулы и / или порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие комков, распадающихся при лёгком нажатии стеклянной палочкой.

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

• Выявленный иммунодефицитный синдром.
• Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммуннокомпроментированных пациентов, (в том числе получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом).
• Активные фазы тяжёлых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулёз).
• Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая госпитализации), сердечная недостаточность Ⅲ–Ⅳ класса по NYHA (New York Heart Association) за последние 6 месяцев.
• Тяжёлая сердечная аритмия, требующая антиаритмическую терапию препаратами Iа или III класса.
• Атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II 2 степени, атриовентрикулярная блокада 3 степени, синдром слабости синусового узла — при отсутствии кардиостимулятора.
• Интервал QTc >500 мс на момент начала терапии.
• Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

• У пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (QTc >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)), с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией, тяжёлым синдромом апноэ во сне (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов в возрасте ≥65 лет (ограниченное количество данных по применению)
• у пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отёка), а также при наличии увеита в анамнезе.

Перед началом лечения финголимодом врачу следует проинформировать женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом о серьёзном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2–3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение финголимода у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам доклинических исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При применении препарата в исследованиях у животных в дозе 0,1 мг/кг, что соответствует двукратному превышению экспозиции при применении у человека в рекомендованной дозе 0,5 мг, была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирование сосудов во время эмбриогенеза. Хорошо контролируемые адекватные исследования применения препарата во время беременности у человека не проводились. В проспективном наблюдении более чем 300 случаев беременности, закончившихся рождением живого плода, у пациенток с рассеянным склерозом, получавших финголимод во время беременности, частота серьёзных врождённых аномалий развития схожа с таковой в общей популяции. Исследования, проведённые в Канаде, крупных странах ЕС и странах Южной Америки свидетельствуют, что частота развития врождённых дефектов у детей в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции. В США риск самостоятельного прерывания беременности и мертворождаемости в популяции пациентов с рассеянным склерозом соответствует аналогичному показателю в общей популяции.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

В доклинических исследованиях финголимод проникал в молоко лактирующих животных. Нет данных о влиянии финголимода на детей, получающих его с грудным молоком, а также на влияние терапии финголимодом на продукцию грудного молока у человека.

Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также теоретическую возможность развития серьёзных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приёма пищи. В случае пропуска приёма, на следующий день финголимод принимают в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.

Рекомендации по замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение финголимодом представлены в разделе «Особые указания».

После приёма первой дозы финголимода всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов после приёма первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.

При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния.

При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приёма первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приёма второй дозы финголимода у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после приёма первой дозы препарата.

Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

• если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приёма препарата составляет <45 уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
• при выявлении впервые возникшей АВ-блокады 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приёма препарата;
• если интервал QTc на ЭКГ составляет ≥500  мсек.

При возобновлении терапии финголимодом необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приёма первой дозы, в случае перерыва терапии:

• хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Лечение финголимодом пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности «печёночных» трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печёночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически.

Повышение активности «печёночных» трансаминаз ≥5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы.

При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, тёмный цвет мочи) необходимо провести определение активности «печёночных» ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.

Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты старше 65 лет

Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отёка, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего приёма финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма финголимода возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании III фазы с активным контролем у пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0,5 мг или 1,25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 пациента, получавших финголимод и 418 пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод и 355 пациентов, получавших плацебо. В объединённых данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьёзные нежелательные реакции: инфекции, макулярный отёк и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10 %) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности «печёночных» ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,2 %).

Нежелательные реакции в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включавшем 849 пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-la), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учётом различий в продолжительности исследования.

Ниже представлены нежелательные реакции (HP), выявленные в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II). Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (невозможно установить по имеющимся данным)

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — грипп, синусит; часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто — пневмония; не известно — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые заболевания (включая кисты и полипы): часто базально клеточная карцинома; нечасто — злокачественная меланома ****; редко — лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко**** — саркома Капоши****; неизвестно — карцинома из клеток Меркеля***.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения; нечасто -тромбоцитопения; неизвестно — периферические отёки***.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — депрессивное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечёткость зрения; нечасто — макулярный отёк.

Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко — инверсия зубца Т***.

Нарушения со стороны сосудов: часто: повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, часто — одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, нечасто — тошнота***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема, алопеция, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности «печёночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто — повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто — нейтропения.

* HP не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS. Частота указана из расчёта на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

**ПМЛ и криптококковый инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчёта на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0,5 мг у пациентов с рассеянным склерозом общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

Некоторые случаи диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом, были зарегистрированы при лечении препаратом в дозе 0,5 мг.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (varicella zoster virus, VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV), вирус простого герпеса (herpes simplex virus, HSV)), грибками (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в том числе с летальным исходом.

Макулярный отёк

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом частота отёка макулы при применении препарата в дозе 0,5 мг составляла 0,5 %, а при применении в более высокой дозе 1,25 мг — 1,1 %. В большинстве случаев развитие макулярного отёка наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения.

В ряде случаев наблюдался отёк макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отёк сопровождался нечёткостью зрения или снижением остроты зрения.

При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отёка повышалась при наличии в анамнезе увеита (17 % среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6 % без такового).

Применение финголимода не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отёка. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение препарата в дозах 2,5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отёка в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приёма препарата в дозе 0,5 мг (среднее снижение на 12–13 ударов в минуту). ЧС менее 40 ударов в минуту при применении препарата в дозе 0,5 мг отмечалось редко.

ЧСС возвращалось к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале терапии атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1,6 % в группе плацебо. АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной АВ-блокады в течение первых 6 часов после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно.

Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической АВ-блокадой II степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 часов после первого приёма препарата на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приёмом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с рассеянным склерозом отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм рт. ст., диастолического АД — на 1 мм рт. ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг (3,3 % в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных средств или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности «печёночных» трансаминаз. При рекомендуемой дозе 0,5 мг, в 8,0 % случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3  ВГН и в 1,8 % случаев — в ≥5 ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности «печёночных» трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности «печёночных» трансаминаз наблюдалось в разное время в течение терапии препаратом, хотя в большинстве случаев — в течение первых 12 месяцев лечения. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приёма препарата.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) — подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Дыхательная система

В клиническом исследовании в первый месяц применения препарата отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха (OФВ₁) и диффузионной способности лёгких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого OФВ₁ в процентном отношении от изначального показателя составило 2,7 % при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2 % в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось.

Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7 % в группе плацебо.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом, в том числе смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфомы (В- и Т-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции.

В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи Т-клеточной лимфомы.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный приём препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением лёгкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приёма первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.

В случае передозировки при приёме первой дозы финголимода важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 часов после первого приёма ЧСС составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в том числе глюкокортикостероидами) или иммуномодуляторами.

Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (длительностью до пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем), или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадином или дигоксином).

Применение этих препаратов в комбинации с финголимодом может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца.

При приёме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15 % (при приёме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на ЧСС, финголимод не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства.

Если предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего мониторинга (продлённое наблюдение в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня после приёма первой дозы препарата).

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. При применении антиаритмических препаратов IA и III классов у пациентов с брадикардией отмечались случаи развития пируэтной тахикардией (torsade des pointes). В связи с развитием брадикардии в начале лечения препаратом финголимод, его не следует применять одновременно с данными противоаритмическими препаратами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома P450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно. Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на распределение финголимода при их одновременном применении.

Способность финголимода и финголимодфосфата ингибировать метаболизм одновременно применяемых препаратов

Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома P450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11 (только для финголимода)). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома P450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата маловероятно.

Способность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых препаратов

В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1А2,4F2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома P450 и АВСВ1 в присутствии финголимода в терапевтических концентрациях маловероятно.

Транспортные белки

Препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза) в связи с ингибированием изофермента CYP4F2.

Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

Одновременное применение однократной дозы финголимода с изопреналином или атропином не оказывало влияния на экспозицию финголимода и финголимодфосфата. Не изменялась фармакокинетика атенолола и дилтиазема в равновесном состоянии и фармакокинетика однократной дозы финголимода и финголимодфосфата при одновременном приёме с указанными препаратами.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40 %. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Потенциальные лекарственные взаимодействия

В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (≤ 20 %) финголимода и финголимодфосфата.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом.

У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объёмов крови (вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии.

Инфекции

Необходимо отложить начало лечения препаратом у пациентов с тяжёлым инфекционным заболеванием в активной фазе до разрешения данного состояния.

Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, в том числе оппортунистических инфекций, во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.

При развитии тяжёлых инфекций лечение финголимодом необходимо прекратить. Возобновлять лечение финголимодом следует только если польза от терапии превышает возможный риск. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или развитием тяжёлой инвалидизации. Состояние развивалось после 2–3 лет лечения препаратом, точная связь с длительностью терапии не установлена. Отмечается увеличение частоты случаев ПМЛ у пациентов в Японии, однако причины данного явления в настоящий момент не установлены.

Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого известна ассоциация с ПМЛ. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо принять во внимание, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших терапию финголимодом, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности развития JC-инфекции в последующем.

Перед применением финголимода необходимо получить результаты МРТ за предшествующие первому применению препарата 3 месяца. При проведении плановых MPT-исследований, частота которых определяется стандартами диагностики и контроля течения рассеянного склероза, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ считается приоритетным методом диагностики у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение финголимодом до исключения диагноза ПМЛ.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита после 2-3 лет лечения препаратом, точная связь с длительностью терапии не установлена. При криптококковом менингите возможен летальный исход. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.

Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтверждённых данных о перенесённой ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

Макулярный отёк

Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0,5 % пациентов отмечалось развитие отёка макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3–4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 месяца после начала терапии.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отёка. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отёка макулы лечение препаратом следует прекратить. Возобновление терапии финголимодом после развития отёка макулы не изучено. Риск развития повторного отёка макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Возобновлять лечение финголимодом следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отёка, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьёзных нарушений ритма сердца финголимод не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (QTc >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжёлым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов.

У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня. После приёма первой дозы финголимода рекомендовано наблюдение пациентов в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадикардии Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приёма препарата и в течение 6-часового периода.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости следует начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приёма первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование после приёма второй дозы финголимода.

Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях:

• если ЧСС через 6 часов после приёма препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
• при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приёма препарата;
• или если интервал QTc по ЭКГ составляет ≥500 мс.

При возобновлении терапии финголимодом необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приёма первой дозы, в случае перерыва терапии:

• хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Целесообразно избегать приёма финголимода у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врождённым удлинением интервала QT.

У пациентов, получивших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца Т на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Интервал QT

При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в равновесном состоянии отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) до верхней границы 90 % ДИ ≤13,0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы препарата и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии приём финголимода следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение финголимодом, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии финголимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении её угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).

Интерферон-бета и глатирамера ацетат

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета или глатирамера ацетатом лечение препаратом финголимод может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Натализумаб и терифлуномид

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение финголимодом из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему. Перед началом применения финголимода после окончания терапии натализумабом или терифлуномидом требуется проведение тщательной индивидуальной оценки состояния каждого пациента.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется два-три месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до двух лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Алемтузумаб

В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом, применение финголимода после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Базально-клеточная карцинома и другие новообразования кожи

У пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базально-клеточной карциномы и других новообразований кожи. Следует сохранять настороженность в отношении базальноклеточной карциномы и других новообразований кожи.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приёма препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Дыхательная система

Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают такие нежелательные явления как головокружение и нарушения зрения, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 часов после первого приёма препарата перед началом управления транспортными средствами.

Капсулы, 0,5 мг.

В оригинальной упаковке в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Фармстандарт-Лексредства, ОАО, Российская Федерация