Тигециклин-КФ

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав на 1 флакон

Действующее вещество: тигециклин 50 мг*

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 100 мг; хлористоводородной кислоты раствор 1 М до pH 4,5–5,5

* В процессе производства закладывается 53 мг тигециклина (6 % избыток).

Порошок или пористая масса оранжевого цвета.

Восстановленный раствор (содержимое флакона в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида) прозрачный, оранжевого цвета.

Взрослые:

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей.
• осложнённые интраабдоминальные инфекции.
• внебольничная пневмония.

Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией лёгких.

Дети старше 8 лет:

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы.
• осложнённые интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

Тяжёлая печёночная недостаточность.

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками оссификациии) и потеря плода у кроликов.

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности ,¹⁴C-меченый тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты малых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 4,7 и 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов соответственно. Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у кроликов в дозах, дающих минимальную токсичность для материнского организма. В период беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения тигециклина в период родов нет.

Внутривенно, капельно в течение 30–60 мин (см. «Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата»).

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

• при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложнённых интраабдоминальных инфекциях — 5–14 дней.
• при внебольничной пневмонии — 7–14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение.

Печёночная недостаточность

Пациентам с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза тигециклина должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые 12 часов. При применении тигециклина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена. Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний. Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также в виду изменения окраски зубов (см. раздел «Особые указания»).

Доза для детей в возрасте 8–11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Доза для детей в возрасте 12–17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30–60 минут каждые 12 часов.

Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата

Приготовление раствора

Для растворения к содержимому флакона добавляют 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактата для получения раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл. (Примечание: 5 мл готового раствора содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6 %).

Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. Затем 5 мл полученного раствора переносят во флакон, содержащий 100 мл совместимого инфузионного раствора (для дозы 100 мг необходимо добавить раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг — из одного флакона). Максимальная концентрация готового раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл. Цвет готового раствора должен быть жёлтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий ёмкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг — из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Цвет готового раствора должен быть жёлтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Восстановленный раствор тигециклина (первичное разведение), приготовленный с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы, может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 24 часов. В случае, если температура хранения комнатная, раствор следует использовать немедленно.

Готовый раствор для инфузии (вторичное разведение), приготовленный с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 48 часов.

Растворы препарата (первичное и вторичное разведения), приготовленные с использованием раствора Рингера лактата следует использовать сразу после приготовления.

Введение

Раствор тигециклина вводится путём внутривенной инфузии продолжительностью 30–60 минут каждые 12 часов.

Введение препарата осуществляется через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов, то перед инфузией тигециклина его необходимо промыть 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы для инъекции или раствором Рингера лактата. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Наиболее частыми побочными эффектами при применении тигециклина являются тошнота (29,9 %) и рвота (19,9 %), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют лёгкое или среднетяжёлое течение. Причиной прекращения терапии тигециклином чаще всего являлись тошнота (1,6 %) и рвота (1,3 %).

Побочные эффекты представлены по органам и системам в классификации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто — увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения; нечасто — эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МИО); редко гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические/ анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны сосудов: часто — флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе, диспепсия, анорексия; нечасто — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в плазме крови*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови*, гипербилирубинемия; нечасто — желтуха; частота неизвестна - выраженные нарушения функции печени и печёночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота неизвестна — тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения: часто — астения, замедленное заживление ран, реакция в месте введения, абсцесс, инфекция, сепсис; нечасто - септический шок, воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия; нечасто — повышение креатинина в крови, гипонатриемия, гипокальциемия, гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония.

Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит.

* повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигециклином.

По результатам объединённого анализа клинических данных 13 исследований III и IV фазы по применению тигециклина по зарегистрированным и незарегистрированным показаниям выявлена большая общая летальность (т.е. смерть от любых причин, в том числе не связанных с лечением) среди пациентов с тяжёлыми инфекциями, получавших тигециклин. Общая летальность у пациентов, получавших тигециклин, составила 4 % (150/3788), препараты сравнения — 3 % (110/3646), разница относительного риска летального исхода — 0,6 % (доверительный интервал (ДИ): 0,1–1,2). Причины повышения общей летальности у пациентов, получавших тигециклин, не установлены. В целом летальные исходы были результатом ухудшения течения инфекции, осложнений инфекции и сопутствующих заболеваний.

Дети

Данные применения тигециклина у детей ограничены двумя фармакокинетическими исследованиями и одним открытым клиническим исследованием на небольшой группе детей. Новых данных по безопасности тигециклина в этих исследованиях выявлено не было. В открытом фармакокинетическом исследовании с однократной эскалацией дозы безопасность тигециклина исследовалась на 25 пациентах детского возраста (от 8 до 16 лет), которые недавно перенесли инфекционное заболевание. Профиль побочных эффектов у детей был в целом схож с таковым у взрослых. Безопасность тигециклина была так же исследована на 58 пациентах детского возраста (8–11 лет), с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей (15 пациентов), с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями (24 пациента) и внебольничной пневмонией (19 пациентов). Профиль побочных эффектов у этих 58 пациентов был таким же, как и у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в плазме крови (6,9 %), которые отмечались у детей чаще, чем у взрослых.

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добцовольцам в дозе 300 мг путём внутривенной инфузии продолжительностью 60 мин приводило к учащению тошноты и рвоты. Тигециклин не удаляется при гемодиализе.

Совместимость/несовместимость с лекарственными препаратами и растворителями при одновременном введении

Совместимость

Тигециклин совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы для инъекций и раствором Рингера лактата. При введении через Т-образный катетер тигециклин, растворенный в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы, совместим с амикацином, добутамином, допамином, гентамицином, галоперидолом, лидокаином, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/ тазобактамом (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетраацетат — ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидином, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При введении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Варфарин. При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (однократной дозы 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 %, и повышение AUC варфарина на 68 % и 29 %, соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не изучен. Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих исследований свёртывающей системы крови. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450. Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь тигециклин вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений. Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.

Дигоксин. Тигециклин в рекомендуемой терапевтической дозе не влияет на скорость, степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении тигециклина совместно с дигоксином коррекций дозы не требуется.

Ингибиторы или индукторы Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы. При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Ингибиторы кальциневрина. Одновременное применение тигециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус и циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в плазме крови. Следовательно, во время терапии тигециклином следует контролировать концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме крови, чтобы избежать развития лекарственной токсичности.

Чтобы уменьшить риск развития резистентности и обеспечить эффективность терапии, необходимо использовать тигециклин только для лечения инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату.

Тигециклин может использоваться для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Применение тигециклина у пациентов с известной повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, наблюдались при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печёночных тестов, должны быть под наблюдением медицинских специалистов для своевременного выявления признаков нарушений функции печени, опосредованных лекарственным препаратом (зарегистрированы единичные случаи выраженных нарушений функции печени и печёночной недостаточности), и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Нежелательные реакции могут развиваться уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность тигециклина у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Псевдомембранозный колит различной степени тяжести может развиваться при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, или подтверждении данного диагноза необходимо прекратить применение антибиотиков, кроме тех, которые назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При назначении тигециклина пациентам с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями вследствие перфорации кишечника или пациентам с сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как и любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, включая патогенные грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под наблюдением и при выявлении суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50 % от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом, получающие тигециклин, должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения различных инфекций у пациентов с тяжёлой сопутствующей патологией ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к перманентному изменению цвета зубов на жёлтый, серый, коричневый.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне применения тигециклина, в некоторых случаях с летальным исходом. Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания.

Обычно симптомы панкреатита купируются после отмены препарата, поэтому необходимо учитывать возможность отмены тигециклина у пациентов с развившимися на фоне лечения симптомами панкреатита. Необходимо проявлять осторожность при применении тигециклина у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей).

При анализе результатов проспективных клинических исследований было отмечено некоторое увеличение общей летальности (т.е. смерть от любых причин) в группе пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с группой пациентов, получавших препараты сравнения. Поэтому тигециклин должен применяться только в случаях отсутствия альтернативной терапии.

До начала терапии тигециклином, а также во время терапии препаратом следует регулярно контролировать параметры системы свёртывания крови, включая фибриноген (см. раздел «Побочное действие»).

Применение у детей

Данные по применению тигециклина у детей ограничены. Поэтому тигециклин показан в ситуациях, когда альтернативная антибактериальная терапия недоступна.

Тошнота и рвота являются самыми распространёнными побочными реакциями у детей и подростков, поэтому особое внимание следует уделить риску дегидратации.

Боль в области живота — часто встречающийся побочный эффект как у детей, так и у взрослых. Следует учитывать, что боль в области живота может быть связана с развитием панкреатита. В случае развития во время лечения панкреатита терапия тигециклином должна быть прекращена.

До начала терапии тигециклином, а также во время терапии следует регулярно контролировать функциональные пробы печени, показатели системы свёртывания крови, гематологические показатели, концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.

Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостаточных данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы пациентов, а также ввиду возможного изменения окраски зубов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. Пациенты, получающие тигециклин, могут испытывать головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и использованию механизмов.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 50 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Антибиотик-тетрациклин

• АТХ

  J01AA12

• Действующее вещество

  Тигециклин