Торемифен

Торемифен — нестероидное антиэстрогенное средство, производное трифенилэтилена.

Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует вызванный эстрогенами синтез ДНК и репликацию клеток. При высоких дозах, торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенозависимым действием.

Противоопухолевый эффект торемифена у больных раком молочной железы в основном связан с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы воздействия (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла).

Полностью всасывается при приёме внутрь. Максимальная плазменная концентрация (C_max) наступает в течение 3 часов (2–5 часов). Приём пищи не оказывает влияния на полноту абсорбции, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации (TC_max) на 1,5–2 часа. Эти изменения не имеют клинического значения.

За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения (T_½) около 4 часов (2–12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним T_½ около 5 дней (2–10 дней).

Связь с белками — 99,5 % (главным образом с альбумином). Равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение 3–4 недель (при рекомендуемых дозах 60 мг в день).

Торемифен метаболизируется в печени путём гидроксилирования и деметилирования при участии цитохрома CYP3A4 с образованием активного метаболита — N-деметилторемифена. Средний T_½ торемифена — 5 суток, N-деметилторемифена — 11 суток (4–20 суток). В сыворотке крови обнаружены ещё 3 метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4 -гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Общий клиренс — 5 л/ч.

Выводится через кишечник в основном в виде метаболитов; около 10 % — почками в течение 1 недели.

• Гормонозависимый метастатический рак молочной железы в постменопаузе (терапия первой линии);
• профилактика и лечение дисгормональной гиперплазии молочной железы.

• Повышенная чувствительность к торемифену;
• имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжёлую печёночную недостаточность, тромбоэмболию;
• врождённое или приобретённое документально подтверждённое удлинение интервала QT;
• нарушение электролитного баланса, в особенности с нескорректированной гипокалиемией;
• клинически значимая брадикардия;
• клинически значимая сердечная недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
• симптоматическая аритмия в анамнезе;
• одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;
• беременность;
• период кормления грудью.

• Лейкопения;
• тромбоцитопения;
• гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань);
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• тяжёлая стенокардия;
• проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT);
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения торемифена при беременности не проведено.

Торемифен может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения торемифеном пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего торемифен, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если торемифен применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение торемифена у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения торемифена в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции торемифена в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования на животных показали выделение торемифена в молоко латирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза — 60 мг/сут.

При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза — 20 мг/сут.

Со стороны половой системы

Часто — приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко — гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко — гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.

Со стороны нервной системы

Часто — повышенная утомляемость, головокружение, отёки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко — нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко — желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и лёгочная эмболия).

Со стороны обмена веществ

Редко — повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.

Прочие

Редко — диспноэ; очень редко — кратковременное помутнение роговицы, алопеция.

Симптомы

Вертиго, головокружение, головная боль тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Теоретически передозировка может проявляться усилением антиэстрогенных эффектов («приливы») или эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения). Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в том числе тиазидные диуретики), могут увеличивать риск возникновения гиперкальциемии.

Препараты, стимулирующие интенсивность микросомального окисления (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), могут ускорять метаболизм торемифена, снижая таким образом его равновесную концентрацию в сыворотке. В таких случаях может быть необходимо удвоить суточную дозу.

Взаимодействие между антиэстрогенами и антикоагулянтами варфариного ряда может привести к выраженному увеличению времени свёртывания крови (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).

Теоретически метаболизм торемифена может ингибироваться препаратами, ингибирующими ферментную систему цитрохрома CYP3A, которая отвечает за основные пути метаболизма. Примерами таких препаратов являются противогрибковые препараты-производные имидазола (кетоконазол); другие противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, позаконазол); ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир); макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств с торемифеном.

Нельзя исключить аддитивное действие на удлинение интервала QT между торемифеном и нижеуказанными препаратами, которое может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию «по типу пируэт» (см. раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• нейролептики (например, фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд;
• определенные противомикробные средства (моксифлоксацин, эритромицин, пентамидин, противомалярийные средства, в особенности галофантрин);
• определенные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• прочие (цизаприд, винкамин внутривенно, бепридил, дифеманил).

Одновременный приём торемифена с данными препаратами противопоказан.

Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание должно быть уделено состоянию эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее 1 раза в год.

Пациентки с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (>30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия, и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.

Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были тяжёлые тромбоэмболические осложнения.

Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжёлой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.

У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.

Не следует применять торемифен, если интервал QТс >500 мс.

Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжёлой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальцемия, нуждаются в тщательном мониторинге.

Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжёлым общим состоянием отсутствует.

Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Торемифен может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Торемифен относится к запрещённым WADA антиэстрогенным субстанциям (антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs)).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02BA02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)