Траклир®
Tracleer®Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
Ядро: активное вещество: бозентан 62,5 мг или 125 мг (в виде моногидрата); вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 6,959 мг и 13,918 мг, крахмал прежелатинизированный 3,125 мг и 6,250 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 3,750 мг и 7,500 мг, повидон К90 0,825 мг и 1,650 мг, глицерил трибегенат 2,475 мг и 4,950 мг, магния стеарат 0,825 мг и 1,650 мг;
Плёночная оболочка: гипромеллоза 1,560 мг и 2,340 мг, триацетин 0,200 мг и 0,300 мг, тальк 0,720 мг и 1,080 мг, титана диоксид CI 77891, E171 0,991 мг и 1,486 мг, железа оксид жёлтый CI 77492, E172 0,007 мг и 0,011 мг, железа оксид красный CI 77491, E172 0,002 мг и 0,003 мг, этилцеллюлозы водная дисперсия (твёрдая часть) 0,520 мг и 0,780 мг.
Описание
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 62,5 мг
Круглые таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой, с гравировкой "62,5" на одной стороне.
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 125 мг
Овальные таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой, с гравировкой "125" на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.
Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1–43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38–730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.
Эффективность
Эффективность у взрослых больных с ЛАГ
Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ Ⅲ–Ⅳ функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы «медленных» кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12 неделе в первом исследовании и на 16-ой — во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4-х недель терапии, было очевидным на 8 неделе и сохранялось до 28 недели двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой.
В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой — 435 м) в течение 6 месяцев показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также — сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан — 3 случая. При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ Ⅲ ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врождёнными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза/сут. и 125 мг 2 раза/сут. через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1 %). Среднее сосудистое сопротивление в лёгочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).
В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ Ⅲ ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке. Улучшение показателей выживаемости в отдалённые сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 года до 3,3 лет), наблюдение проводили в течение 2,0 ± 0,6 лет. У большей части больных подтверждён диагноз первичной ЛАГ (72 %) и Ⅲ ФК (84 %). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93 %, а через 2 года — 84 % (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше — 96 % и 89 %. соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных) выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.
У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ
Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 недель применения бозентана.
Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также о снижении давления в лёгочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт. ст. и лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 389 дин*с* см-5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей
Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.
В исследовании продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо — 2,7 случая (p = 0,0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 недели, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случаях, соответственно (p = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Фармакокинетика
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приёма препарата. После внутривенного введения бозентана объём его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются — со временем. После приёма внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приёме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приёма внутрь составляет около 50 %, приём пищи не влияет на биодоступность. Сmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приёма препарата внутрь.
Распределение
Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.
После однократного введения внутривенно в дозе 250 мг объём распределения (Vss ) составляет 18 л.
Метаболизм и выведение
После однократного введения внутривенно в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч. Период полувыведения (T½) — 5,4 ч.
При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65 % от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней.
Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3 % принятой дозы внутрь выводится почками.
В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев.
У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов.
В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3A4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Фармакокинетика в особых группах больных
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2-х лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2-х лет
Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут. в дозах 31,25 мг, 62,5 мг и 125 мг составляют 3,496 нг × ч/мл (49 %), 5,428 нг × ч/мл (79 %) и 6,124 (27 %) нг × ч/мл, соответственно, и были ниже, чем значения 8,149 нг × ч/мл (47 %) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20 кг, 20–40 кг и более 40 кг составила 43 %, 67 % и 75 %, от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени
У больных с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с лёгкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9 %, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33 %.
У больных с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раз выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир® у больных с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
У больных с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10 %. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Показания
Лечение лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов Ⅱ–Ⅳ функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:
- первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ;
- вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения лёгких;
- ЛАГ, ассоциированную с врождёнными пороками сердца, и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;
- нарушения функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
- исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН);
- одновременное применение с циклоспорином;
- применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
- возраст до 3-х лет (твёрдая лекарственная форма).
С осторожностью
Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), лёгкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ Ⅰ ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).
Не установлено влияния препарата Траклир® на заживление существующих дигитальных язв.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения препарата Траклир® во время беременности не изучен. Применение препарата Траклир® при беременности противопоказано.
Применение у женщин репродуктивного возраста
Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надёжных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, препарат Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в. виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надёжной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Грудное вскармливание
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения препаратом Траклир®.
Способ применения и дозы
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приёма пищи, не разжёвывая и запивая водой.
Лечение лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов Ⅱ–Ⅳ функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ3h>
Применение у взрослых
Начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут.
У части больных при неэффективности применения препарата Траклир® при приёме дозы 125 мг 2 раза в день, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.
Прекращение терапии
Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир®. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром «отмены», дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая её наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза/сут. Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир® и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.
Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.
Применение в особых группах больных
Нарушение функции печени
У больных с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир® у больных со средней степенью тяжести и тяжёлыми нарушениями функции печени следует избегать (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
У больных с нарушениями функции почек, не требуется коррекции дозы препарата.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у пожилых больных
У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
Лёгочная артериальная гипертензия
У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Траклир® применяется в дозах, исходя из расчёта массы тела ребёнка/пациента:
| Масса тела (кг) | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
| от 10 до 20 кг | 1 раз в день 31,25 мг (½ таблетки по 62,5 мг) | 2 раза в день 31,25 мг (½ таблетки по 62,5 мг) |
| от 20 до 40 кг | 2 раза в день 31,25 мг (½ таблетки по 62,5 мг) | 2 раза в день 62,5 мг |
| более 40 кг | 2 раза в день 62,5 мг | 2 раза в день 125 мг |
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют.
Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены.
Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.
Побочное действие
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведённых по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо.
Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Наиболее часто (у 1 % и более получающих бозентан и у 0,5 % получающих плацебо) отмечали головную боль (11,5 % против 9,8 %), отёки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13,2 % против 10,9 %), повышение активности «печёночных» трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (10,9 % против 4,6%) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9 %).
Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности «печёночных» трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом.
Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьёзности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
| Системно-органныйкласс | Частота | Побочные реакции |
| Со стороны крови и лимфатическойсистемы | часто | анемия, снижение гемоглобина; |
| частота неизвестна1 | анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведениегемотрансфузии; | |
| нечасто | тромбоцитопения; | |
| нечасто | нейтропения, лейкопения; | |
| Со стороны иммунной системы | часто | реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2 |
| редко | анафилактические реакции и/или ангионевротический отек | |
| Со стороны нервной системы | очень часто | головная боль3 |
| часто | обморок4 | |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | часто | ощущение сердцебиения4, «приливы» крови к коже лица, снижение АД4 |
| Со стороны пищеварительной системы | часто | гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, диарея |
| нечасто | повышение активности «печёночных»трансаминаз, ассоциированное сгепатитом и/или желтухой | |
| редко | цирроз печени, недостаточность функции печени | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | часто | покраснение кожи |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто | периферические отёки, задержка жидкости |
1 Частота не может быть оценена по имеющимся данным.
2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % больных, которые получали бозентан, и у 9,1 % — плацебо.
3 Головную боль отмечали 11,5 % больных, которые получали бозентан и 9,8 % — плацебо.
4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5 Появление периферических отёков и задержку жидкости отмечали 13,2 % больных, которые получали бозентан и 10,9 % — плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении препарата Траклир® у больных с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир®.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-356 [ВRЕАТН-3])
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут.; в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови к коже лица (21 %), головную боль и повышение активности «печёночных» трансаминаз (16 % для каждой побочной реакции).
Изменения лабораторных показателей
Изменение активности «печёночных» трансаминаз
В клинической программе дозозависимое повышение активности «печёночных» трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени.
Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность «печёночных» трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Траклир® или после её снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведённых исследованиях отмечено повышение активности «печёночных» трансаминаз в 3 раза и более у 11,2 % больных, получавших бозентан и у 2,4 % — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 3,6 % пациентов, получающих бозентан и у 0,4 % — плацебо. Отмечено, что повышение активности «печёночных» трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 больных), получающих бозентан и в 0,3 % случаев (6 больных) — плацебо.
Гемоглобин
Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8,0 % больных, получающих бозентан и у 3,9 % — плацебо.
Передозировка
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сутки в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо ЛАГ. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль лёгкой или умеренной степени интенсивности. Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приёма 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение чёткости зрительного восприятия.
Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир® и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приёма препарата Траклир®, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатодиты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50 %.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир® в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир®. В связи с этим, Траклир® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 %, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности «печёночных» трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счёт чего можно объяснить повышение активности «печёночных» трансаминаз. В связи с указанным, Траклир® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонил-мочевины.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приёма — комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 % и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата — внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантов.
Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир® в дозе 500 мг 2 раза/сут. в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R- варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38%, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир® и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями Международного нормализованного отношения (МНО) и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями МНО или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир®. Однако рекомендуется обязательный контроль МНО, особенно в начале применения препарата Траклир® и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг препарата Траклир® 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46%, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир® рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир® в дозе 62,5 мг 2 раза в сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир® не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир® при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит Зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир®.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали Траклир® в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приёма этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови Смах и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.
Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/сут. (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на 50 %. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекции доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан:
одновременное применение препарата Траклир® в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентраций дигоксина в плазме крови AUC, Сmax и Cmin на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза/сут. и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут. в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови на 9 день оказалась в 5 раз выше, чем при приёме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым, снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир® и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир®.
При совместном применении с препаратом Траклир® в течение 9,5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 % и 17 % соответственно).
Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ.
Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.
Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.
Особые указания
Функция печени
Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приёмом препарата Траклир®, носит дозозависимый характер. Изменения активности «печёночных» трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир® лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности «печёночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ
При активности АСТ/АЛТ | |
в 3–5 раз выше верхней границы нормы (ВГН): | Рекомендации по контролю и лечению |
Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир® или отменить препарат; контроль активности «печёночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печёночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приёма препарата Траклир® в режиме, указанном ниже. | |
в 5–8 раз выше ВГН | Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир® ; контроль активности «печёночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печёночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приёма препарата Траклир® в режиме, указанном ниже. |
в 8 и более раз выше ВГН | Терапию следует прекратить, возобновление приёма препарата Траклир® исключается. |
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, то есть в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® следует прекратить, возобновление приёма препарата Траклир® не рекомендуется.
Возобновление терапии
Возобновить терапию препаратом Траклир® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность «печёночных» трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир®. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата, в разделе «Способ применения и дозы». Активность «печёночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
ВГН — верхняя граница нормы
Гемоглобин
Терапия с применением препарата Траклир® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир®, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин репродуктивного возраста
Применение препарата Траклир® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надёжные методы контрацепции.
Перед началом лечения препаратом Траклир® женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надёжные методы контрацепции.
Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надёжной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы (ТТС), имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых
В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир® при приёме в дозе 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 недель, а затем — 125 мг в день в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизменённой спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n = 22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир®, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.
Веноокклюзионная болезнь легких
Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приёма препарата Траклир® у больных с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ
Периферические отёки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отёки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2 % пациентов, получающих бозентан и у 10,9 % — плацебо.
Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир®. В связи с этим, пациентам назначают приём диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир® или его отмены.
ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ инфекцией
Данные о применении препарата Траклир® у пациентов с ВИЧ инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.
Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате тяжёлой хронической обструктивной болезни легких
Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжёлой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции лёгких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и глибенкламида в связи с риском повышения активности «печёночных» трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир®, следует применять другие гипогликемические средства для приёма внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир® и рифампицина не рекомендуется.
Применения сочетания препарата Траклир® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние препарата Траклир® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки покрытые плёночной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг.
По 14 таблеток в блистер из плёнки ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ и алюминиевой фольги.
По 4 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Patheon, Inc., Канада
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Траклир: