Гилениа^®

капсулы

1 капсула содержит:

активное вещество: финголимода гидрохлорид 0,56 мг, соответствует 0,50 мг финголимода основанию;

вспомогательные вещества: маннитол 46,48 мг, магния стеарат 0,96 мг;

оболочка капсулы: краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,164 мг, титана диоксид (E171) 1,022 мг, желатин 46,81 мг, печатные чернила чёрные; шеллак (E904), пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель железа оксид чёрный; печатные чернила жёлтые: шеллак (E904), пропиленгликоль, краситель железа оксид жёлтый, титана диоксид, диметикон.

Капсулы 0,5 мг — твёрдые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и ярко жёлтой непрозрачной крышечкой, с напечатанным чёрными чернилами ”FTY 0,5 mg” на крышечке и двумя радиальными полосами, напечатанными на корпусе жёлтыми чернилами.

Содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Выявленный иммунодефицитный синдром.

Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.

Активные фазы тяжёлых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулёз). Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (ограниченное количество данных по применению), пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отёка), а также при наличии увеита в анамнезе.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьёзных нарушений ритма препарат Гилениа^® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени тина Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжёлым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа^® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа^® приводит к снижению частоты сердечных, сокращении (ЧСС) и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа^® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Перед началом лечения препаратом Гилениа^® врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьёзном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2–3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы человека, данные по применению препарата во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод. но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения препарата Гилениа^® у пациентов данной категории.

Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приёма пищи. В случае пропуска приёма, на следующий день препарат Гилениа^® принимают в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.

Рекомендации по замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа^® представлены в разделе «Особые указания».

После приёма первой дозы препарата Гилениа^® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов после приёма первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.

При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нaрушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приёма первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приёма второй дозы препарата Гилениа^® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после приёма первой дозы препарата.

Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

- если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приёма препарат: составляет <45 уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;

- при выявлении впервые возникшей АВ-блокады 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приёма препарата;

- если интервал QТс на ЭКГ составляет ≥500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Гилениа^® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приёма первой дозы, в случае перерыва терапии:

- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;

- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;

- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Гилениа^® пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности «печёночных» трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печёночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 2 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печёночных» трансаминаз ≥5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, тёмный цвет мочи) необходимо провести определение активности «печёночных» ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.

Применение препарата Гилениа^® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты старше 65лет

Коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.

Сахарный диабет

Исследований по применению препарата Гилениа^® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отёка, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего приёма препарата Гилениа^®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма препарата Гилениа^® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Ниже представлены нежелательные явления, выявленные в результате трёх клинических исследований у 2431 пациента с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. При применении препарата Гилениа^® в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьёзные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отёк и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10 %) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности «печёночных» трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота более 1 %) прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT) (2,2 %).

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения. Поскольку к пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределённой численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано: «частота неизвестна». НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — грипп, синусит; часто — бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например, опоясывающий лишай; отрубевидный лишай; нечасто — пневмония*.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность, сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения.

Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — сниженное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечёткость зрения; нечасто — макулярный отёк.

Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в синие.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности «печёночных» ферментов (AЛT, ГГТ, ACT); часто — повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто — нейтропения.

* НЯ, связь которых с приёмом препарата расценивается как «вероятная».

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой и группе плацебо. Однако у пациентов, получавших препарат Гилениа^®, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьёзных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6 %, в группе применения плацебо — 1,4 %.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой применения плацебо.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственной связи между летальными исходами и применением препарата Гилениа^® не установлено.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отёка макулы составляла 0,54 %, В большинстве случаев развитие макулярного отёка наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения, В ряде случаев наблюдался отёк макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отёк сопровождался нечёткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отёка повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приёма препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии препаратом Гилениа^® в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) 1 степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов (1,6% в группе и та нёбо). АВ блокада Ⅱ степени была выявлена у менее чем 0,2 % пациентов, получавших препарат Гилениа^® в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приёма первой дозы препарата Гилениа^®, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего препарат Гилениа^® в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада Ⅱ степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приёма препарата, однако связь между приёмом препарата Гилениа^® и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ₁) и диффузионной способности лёгких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД, в среднем на 3 мм рт. ст. — систолического, на 1 мм рт. ст. — диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5 % пациентов, получавших препарат Гилениа^® в рекомендуемой дозе (3,3 % в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получивших лечение препаратом Гилениа^®, отмечалось повышение активности «печёночных» трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0 % случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3 раза выше ВГН и в 1,8 % случаев — в ≥5 ВГН по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9 % и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.

Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приёма препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии,

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследовании, у пациентов, получавших препарат Гилениа^®, отмечалось развитие лимфом, как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекции, в том числе изолированные случаи развития криптококкового менингита.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный приём препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением лёгкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приёма первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщении о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.

В случае передозировки при приёме первой дозы препарата Гилениа^® важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 часов после первого приёма ЧСС составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степенен АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады Ⅲ степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в том числе глюкокортикостероидами) или иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.

Ограничен опыт применения препарата Гилениа^® у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксином). Применение этих препаратов в комбинации с препаратом Гилениа^® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приёме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15 % (при приёме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, препарат Гилениа^® не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом Гилениа^®, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений, или проведение соответствующего мониторинга.

Применение препарата Гилениа^® у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат Гилениа^® не следует применять вместе с данными противоаритмическими препаратами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома P450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно.

Влияние финголимода и финголимодфосфата на метаболизм одновременно применяемых препаратов

Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома P450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома P450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата клинически маловероятно.

Способность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых препаратов

В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1А2,4F2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома P450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно.

Транспортные белки

Препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза).

Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияния на экспозицию финголимода и финголимодфосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимодфосфата.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки и 2 мг финголимода однократно существенно не повлияло на AUC финголимода и финголимодфосфата, уменьшив их приблизительно на 40 %. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Потенциальные лекарственные взаимодействия

В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (≤20 %) финголимода и финголимодфосфата.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объёмов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии.

Инфекции

Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекции, во время лечения препаратом Гилениа^® у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развитии инфекции. Пациентов, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции,

При развитии тяжёлых инфекции на фоне терапии лечение препаратом Гилениа^® необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом Гилениа^® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.

Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтверждённых данных о перенесённой ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. При необходимости вакцинация проводится за 1 месяц до начала терапии для профилактики по поствакцинальных осложнений.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии препаратом Гилениа^® возможно развитие отёка макулы в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отёка. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Гилениа^®.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отёка макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отёка макулы при возобновлении терапии препаратом Гилениа^® не изучался. Возобновлять лечение препаратом Гилсниа^® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.

Сахарный диабет

Исследований по применению препарата Гилениа^® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отёка, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьёзных нарушений ритма препарат Гилениа^® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжёлым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа^® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа^® приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа^® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое — менее 55 ударов к минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

После приёма первой дозы препарата Гилениа^® рекомендовано наблюдение за пациентом в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадиаритмии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приёма препарата и в течение 6-часового периода мониторинга.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приёма первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приёма второй дозы препарата Гилениа^®.

Дополнительное наблюдение также требуется и следующих случаях:

- если ЧСС через 6 часов после приёма препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;

- при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приёма препарата;

- если интервал QTc по ЭКГ составляет >500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Гилениа^® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приёма первой дозы, в случае перерыва терапии:

- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;

- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;

- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Целесообразно избегать применения препарата Гилениа^® у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врождённым удлинением интервала QT.

Решение о применении препарата Гилениа^® у пациентов с рецидивирующими синкопальными состояниями или симптоматической брадикардией должно быть основано на оценке соотношения польза-риск.

Всем пациентам необходимо провести ЭКГ-исследование до начала терапии препаратом Гилениа^® и в конце 6-часового периода мониторинга.

Интервал QT

При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в покое отмечалось удлинение интервала QTcl (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90 % (ДИ <13,0 мс). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcl от дозы препарата и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД в среднем на 3 мм рт. ст. — систолического, на 1 мм pт. ст. — диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,1 % пациентов, получавших препарат Гилениа^® в рекомендуемой дозе (3,8 % в группе плацебо). По данным пострегистрационного наблюдения артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и может потребовать применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении препарата Гилениа^® в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии приём препарата Гилениа^® следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа^®, следует принимать по внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания.

Интерферон-бета и глатирамера ацетат

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета, глатирамера ацетатом или диметилфумаратом, при хорошей переносимости (отсутствие цитопении), лечение препаратом Гилениа^® может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Натализумаб и терифлуномид

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение препаратом Гилениа^® из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется два-три месяца с момент прекращения терапии.

Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное, и может занимать от нескольких месяцев до двух лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Алемтузумаб

В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом, применение препарата Гилениа^® после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приёма препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения препарата Гилениа^®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приёма препарата Гилениа^® возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Нарушения функции печени

Рекомендован контроль активности «печёночных» трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печёночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печёночных» трансаминаз ≥5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, тёмный цвет мочи) необходимо провести исследование активности «печёночных» ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить приём препарата.

Дыхательная система

Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Гилениа^® возникают такие нежелательные явления как головокружение и нарушения зрения, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 часов после первого приёма препарата перед началом управления транспортными средствами.

Капсулы, 0,5 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Препарат не следует применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Novartis Pharma Stein, AG, Швейцария

ОРТАТ, ЗАО, Российская Федерация