Тесинвис^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 250 мг содержит:

Действующее вещество: абиратерона ацетат 250 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), кроскармеллоза натрия, повидон (К-29/32), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

плёночная оболочка: Опадрай белый OY 58900 (гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (E171), макрогол-400).

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением "γ" на одной стороне и "358" на другой стороне.

На поперечном разрезе — ядро от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. Изофермент CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путём 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно.

Торможение активности изофермента CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикондов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Фармакодинамика

Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удаётся получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования изофермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Анальгетический эффект

Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона, по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, у которых отмечаюсь прогрессирование болевого синдрома, была меньше при использовании абиратерона. по сравнению с группой плацебо.

Риск развития костных осложнении

Доля пациентов, у которых отмечались случаи поражения костной ткани (патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости) была меньше при использовании абиратерона по сравнению с группой плацебо.

Применение спиронолактона

Пациентам, принимавшим участие в клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, так как его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печёночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Абсорбция

При пероральном приёме препарата натощак время достижения максимальной концентрации (С_mах) абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Приём абиратерона с пищей, по сравнению с приёмом препарата натощак, приводит к 10-ти кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и 17-ти кратному увеличению С_mах, в зависимости от жирности принятой пищи. Абиратерон, принимаемый с пищей, может оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей.

Распределение

Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99,8 %. Кажущийся объём распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует об активном распределении абиратерона в периферических тканях.

Метаболизм

При изучении перорального применения ¹⁴С-абиратерона ацетата в капсулах выявлено, что абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона. который, в свою очередь, подвергается метаболизму (включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление), преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона (приблизительно 92 %) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43 % общей радиоактивности.

Выведение

По данным исследований проведённых с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения (T_½) абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приёме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88 % радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5 % — почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % введённой дозы, соответственно).

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью, соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона, после однократного применения внутрь в дозе 1000 мг, увеличивалось приблизительно на 11 % у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности и на 260 % у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности.

Средний Т_½ абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печёночной недостаточности.

Для пациентов, имеющих лёгкую степень печёночной недостаточности, коррекция дозы препарата не требуется. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата, после приёма внутрь в дозе 1000 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности получающих гемодиализ, не увеличивалось.

Абиратерон нельзя назначать пациентам с раком предстательной железы, имеющим нарушение функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Влияние на интервал QT

Установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния на интервал QT/QTc.

Абиратерон в комбинации с преднизолопом предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Гиперчувствительность к абиратерону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности.

Тяжёлая степень почечной недостаточности.

• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, у пациентов с сердечной недостаточностью, с недавно перенесённым инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, сердечной недостаточностью Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA, тяжёлой или нестабильной стенокардией.

Данных о применении препарата Тесинвис^® у беременных нет. Препарат противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Дозы

Рекомендуемая суточная доза препарата Тесинвис^® составляет 1000 мг (четыре таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая небольшим количеством воды. Абиратерон применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза предпизолона составляет 10 мг в сутки.

Препарат Тесинвис^® нельзя принимать с пищей.

В течение 1 часа после приёма препарата не рекомендуется приём пищи.

До начала лечения абиратероном, каждые 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем ежемесячно, следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина.

Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно.

При пропуске очередной суточной дозы абиратерона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Нет данных об эффективности и безопасности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) или повышение концентрации билирубина, в 3 раза превышающее ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.

Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки по 250 мг) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трёх месяцев, а затем — ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приёме дозы 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает ВГН в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Тем не менее абиратерон нельзя назначать пациентам с раком предстательной железы, имеющим нарушение функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Тесинвис^® у таких пациентов отсутствуют.

Дети

Для детей применение препарата Тесинвис^® неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратероном являются периферические отёки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности ACT, увеличение активности АЛТ, диспепсия, переломы.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекционные заболевания

Очень часто: инфекции мочевыводящих путей.

Часто: сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: недостаточность функции надпочечников.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: гипокалиемия.

Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, повышение активности ACT.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Часто: переломы (за исключением патологических переломов).

Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: гематурия.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея.

Часто: диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность.

Общие расстройства

Очень часто: периферические отёки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Данные о передозировке абиратероном ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки приём препарата Тесинвис^® следует прекратить и провести общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

Потенциальное влияние других препаратов на действие абиратерона

В исследовании на здоровых добровольцах фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день в течение 6 дней) с последующим приёмом разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снижалась на 55 %.

Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Применение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.

В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов

Абиратерон ингибирует печёночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов — CYP2D6 и CYP2C8.

В исследовании, проведённом для определении влияния абиратерона ацетата с комбинации с преднизоном на однократный приём декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6), выявлено, что показатель AUC декстрометорфана увеличился примерно в 2,9 раза, а показатель AUC₂₄ декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличился на 33 %.

При назначении абиратерона одновременно с лекарственными препаратами, которые активируются или метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно если они имеют узкий терапевтический индекс, следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность снижения их дозы. К лекарственным препаратам, которые метаболизируются посредством изофермента CYP2D6, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последним трем из указанных препаратов требуется изофермент CYP2D6 для образования их активных анальгезирующих метаболитов).

В исследовании межлекарственного CYP2C8-взaимoдeйcтвия на здоровых добровольцах отмечено увеличение AUC пиоглитазона на 46 % и снижение AUCs каждого его активных метаболитов (М-III и M-IV) на 10 % при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимого увеличения экспозиции субстратов изофермента CYP2C8 при их применении в сочетании с абиратероном, необходимо наблюдение за пациентами, получающими подобную комбинированную терапию на наличие признаков токсичности, связанных с применением субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.

Приём абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Препарат Тесинвис^® нельзя принимать с пищей.

Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов

Абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования изофермента CYP17. Приём кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесённым инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией, тяжёлой или нестабильной стенокардией и лиц с серьёзными нарушениями функции почек).

Абиратерон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50 % или с сердечной недостаточностью Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA не установлена.

Перед началом применения препарата Тесинвис^® следует скорректировать гипокалиемию и повышенное артериальное давление.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печёночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина следует измерять до начала применения препарата Тесинвис^®, каждые две недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем ежемесячно.

При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности АЛТ или ACT в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН применение абиратерона следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Абиратерон можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.

Если у пациентов в любой период лечения развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или ACT превышает ВГН в 20 раз), абиратерон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности многократных доз абиратерона ацетата при их назначении пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы.

Абиратерон нельзя назначать пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени.

Женщины детородного возраста

Препарат Тесинвис^® не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что приём ингибиторов изофермента СYР17 беременными женщинами может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив в дополнение к другими эффективным методам контрацепции.

Способность к зачатию

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Беременность и лактация

Данных о применении препарата Тесинвис^® у беременных нет. Препарат противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам.

Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуации

При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение абиратерона продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При одновременном применении абиратерона и глюкокортикостероидов этот эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола

У пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака простаты, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию абиратероном.

Гипергликемия

Применение глюкокортикостероидов может приводить к гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто измерять концентрацию сахара в крови.

Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата Теропред^® и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Влияние на костно-мышечную систему

При применении абиратерона были зарегистрированы случаи миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В большинстве случае указанные состояния развивались в течение первого месяца лечения, а после отмены препарата происходило восстановление. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении абиратерона и других препаратов, способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Информация о некоторых вспомогательных веществах

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат Тесинвис^® следует принимать с осторожностью пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Абиратерон не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 250 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги

• АТХ

  L02BX03

• Действующее вещество

  Абиратерон