Вирамун^®

Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимсразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (такие как, ДНК-полимераза человека α, β, γ или σ).

Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин применяется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных иигибиторов обратной транскриптазы.

При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается применять в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрёстной устойчивости.

При отмене антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо учитывать длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.

Взрослые

Невирапин хорошо (>90 %) всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляет для таблеток 50 мг — 93±9 % и для раствора для приёма внутрь — 91 ± 8 %. Максимальная концентрация (C_max) невирапина в плазме после однократного приёма препарата в дозе 200 мг определялась через 4 часа и составляла 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приёма препарата в дозах от 200 до 400 мг/день максимальная концентрация (C_max) невирапина увеличивалась линейно в зависимости от величины дозы. Равновесная концентрация при приёме препарата в дозе 400 мг/день составляла 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Невирапин обладает высокой липофильностыо и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам равновесный объём распределения невирапина (Vdss) составлял 1,21 ± 0,09 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы крови составляет около 60 %, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45 % (± 5%) от плазменной; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, несвязанной с белками плазмы. Метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства изоферментов CYP3A, дополни тельную роль могут играть и другие изоферменты. Невирапин биотрансформируется до нескольких гидроксильных метаболитов.

При введении однократной дозы (50 мг) меченного изотопом невирапина ¹⁴С на фоне устойчивого состояния фармакокинетики выводилось примерно 91,4 ± 10,5 % меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1 %) почками и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5 %), кишечником.

Недостаточность функции печени

ВИРАМУН не должен применяться у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется подбор доз, но за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Дети (в клинических исследованиях участвовали дети от 3 месяцев до 16 лет)

Невирапин, применявшийся в дозах 4/7 мг/кг и 150 мг/м², был эффективен и безопасен при применении у детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При использовании обоих режимов дозирования отмечалось существенное увеличение процента CD4+ клеток к 48 неделе. Оба режима дозирования также эффективно снижали вирусную нагрузку.

После перорального приёма невирапина клиренс препарата у детей увеличивался по мере увеличения возраста пациентов, что совпадало с увеличением площади поверхности тела. Средняя базальная концентрация невирапина после применения препарата в дозе 150 мг/м² два раза в день (вслед за двухнедельным вводным периодом приёма препарата в дозе 150 мг/м² один раз в день) составляла 4 — 6 мкг/мл (что совпадает с данными у взрослых).

Новорождённые

У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных матерей, однократно получивших 200 мг невирапина во время родов) после применения суспензии невирапина в дозе 2 мк/кг в течение 72 часов после рождения период полувыведения невирапина составлял 47 часов. Концентрация невирапина в плазме в течение первой недели жизни составляла более 100 нг/мл.

У детей в возрасте до 3 месяцев, концентрация невирапина совпадала с концентрацией установленной у взрослых и у детей другого возраста, но отличались большей вариабельностью, особенно у детей второго месяца жизни.

При монотерапии препаратом ВИРАМУН быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому ВИРАМУН должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами, за исключением случая применения препарата для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку однократно, во время родов и у новорождённого в течение 72 часов после рождения.

Важное значение имеют первые 18 недель терапии. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжёлых и опасных для жизни кожных реакций (в том числе синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза), гепатита или печёночной недостаточности.

Наибольший риск гепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Однако риск нежелательных реакций со стороны печени остаётся и в дальнейшем, поэтому необходимость наблюдения сохраняется.

Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток в начале терапии. Учитывая выраженную и угрожающую жизни гспатотоксичность, ВИРАМУН не должен назначаться женщинам с числом CD4+ лимфоцитон более 250 в 1 мм³, и мужчинам с числом CD4+ лимфоцитов более 400 в 1 мм³, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если только польза от приёма препарата не превышает риск развития побочных эффектов.

В некоторых случаях, нарушение функции печени может сохраняться, и после отмены препарата.

В случае развития признаков или симптомов гепатита, серьёзных кожных реакций или реакций гиперчувствительности пациенты должны прекратить приём препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования.

ВИРАМУН нельзя повторно назначать пациентам, у которых при приёме этого препарата ранее наблюдались тяжёлые реакции со стороны печени, кожных покровов, или реакции гиперчувствительности.

Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования.

Реакции со стороны кожи:

ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отёк лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. ВИРАМУН должен быть отменён и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствитсльности, характеризующихся сыпыо и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцигопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений функции внутренних органов.

Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН является сыпь. Для снижения частоты развития сыпи необходимо использовать вводный начальный период лечения. В большинстве случаев сыпь, связанная с приёмом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим.

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с применением невирапина, наблюдался рабдомиолиз.

К числу факторов риска развития серьёзных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития серьёзных осложнений дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин.

Реакции со стороны печени:

Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности препарата ВИРАМУН. Пациентам, у которых отмечаются симптомы гепатита, следует прекратить приём препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.

Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется. При многократном применении препарата ВИРАМУН с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжёлых проявлениях гепатотоксичности, в том числе о развитии печёночной недостаточности, требующей трансплантации печени.

Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном повышении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита B и/или С.

Контроль состояния печени

Бессимптомное повышение активности ферментов печени и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения препарата ВИРАМУН. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациента, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях. В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 выше верхней границы нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменён. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо симптомы гепатита или общие симтомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата ВИРАМУН может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата ВИРАМУН должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/деиь (в течение 14 дней), с последующим её повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, ВИРАМУН должен быть окончательно отменён.

В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учёта активности гамма-глутамилтрансферазы), невирапин должен отменяться окончательно. ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Другие предостережения

При применении невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с приёмом других антиретровирусных препаратов. Данные состояния могут развиваться при применении невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением препарата ВИРАМУН низкая.

У пациентов, получающих ВИРАМУИ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ 1 друг им лицам не имеется.

Несмотря на то, что способность препарата ВИРАМУН предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 инфекции от матери, ранее не получавшей другие антиретровирусные препараты, ребёнку установлена, для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребёнку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).

У женщин, ранее получавших однократную дозу невирапина в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребёнку, эффективность препарата ВИРАМУН, применяющегося в составе комбинированной терапии, которую данные женщины получают в целях лечения, может снижаться.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве основного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрации. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных контрацептивов с целью гормональной регуляции, необходим контроль терапевтических эффектов гормонального лечения.

Остеопекроз: Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрсссия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Синдром восстановления иммунитета: У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительного иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать (или усиливаться) воспалительная реакция па бессимптомно существующие или резидуальные оппортунистические инфекционные микроорганизмы, что приводит к тяжёлым клиническим состояниям. В типичных случаях такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные инфекции, вызываемые микобактериями, и пневмония, вызываемая Pneumocystic. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Следует анализировать любые симптомы воспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.

Не рекомендуется совместное применение препарата ВИРАМУН с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистагом), боцепревиром; если одновременно не применяется ритонавир в небольшой дозе: с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилларагидроксибензоат, эти вещества могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).

ВИРАМУН также доступен в форме таблеток (200 мг), которые удобны в применении у взрослых, детей старшего возраста и подростков, чей вес составляет более 50 кг или у детей с площадью поверхности тела более 1,25 квадратного метра.