Невирпин

Nevirpine

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Невирапин 100 мг, 200 мг

Вспомогательные вещества:

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит:

Ядро: коповидон — 2,8 мг/ 5,6 мг, кросповидон — 14,0 мг/ 28,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) — 1,8 мг/ 3,6 мг, магния стеарат — 1,0 мг/ 2,0 мг, стеариновая кислота — 2,0 мг/ 4,0 мг, сорбитол — 90,0 мг/180,0 мг, тальк — 2,4 мг/ 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 80,0 мг/160,0 мг.

Оболочка плёночная: Готовая водорастворимая плёночная оболочка — 6,0 мг, 12,0 мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) — 25,0 %, кополивидон — 22,5 %, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) — 9,5 %, глицерил каприлокапрат — 3,0 %, полидекстроза -15,0 %, титана диоксид — 25,0 %).

Описание

Для дозировки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

Для дозировки 200 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, с риской с одной стороны, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, бета-, гамма- или дельта-ДНК полимераз. В комбинации с др. антиретровирусными ЛС уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4+ клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрёстная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Фармакокинетика

Невирапин хорошо (> 90 %) всасывается после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность таблеток невирапина после однократного приёма в дозе 50 мг составляла 93 ± 9 % (средняя величина ± SD). Максимальная концентрация (Сmах) невирапина в плазме после однократного приёма препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составляла 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приёма препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки Сmax невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приёме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль). Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60 %, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45 % (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из подсемейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5 % меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1 %) через почки и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5 %), через кишечник. Более 80 % радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами.

Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки. Только небольшая доля (<5 %) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3 % от общей дозы) была связана с неизменённым соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

Показано, что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома P450 в печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период полувыведения (T½) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (при однократном приёме) до около 25-30 часов ( при многократном приёме препарата в дозах 200-400 мг в сутки).

Клиренс у женщин на 13,8 % ниже, чем у мужчин.

У взрослых в возрасте 19-68 лет и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приёма невирапина у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина <50 мл/мин) или значительной дисфункцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5 %. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.

Нарушение функции печени

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приёма невирапина у пациентов с печёночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с лёгкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата.

Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженым асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

Беременные женщины

Установлено, что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приёма матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью

Невирапин выделяется с грудным молоком. После однократного приёма внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.

Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, у беременных, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов. Для того чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, в тех случаях, когда это представляется возможным.

Противопоказания

Клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременное применение невирапина с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, атазанавиром/ритонавиром, фосампренавиром, боцепривиром, рифампицином, кетоконазолом, препаратами на основе зверобоя продырявленного.

Препарат не назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или в случае исходного увеличения уровня аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, до тех пор, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) до уровня, который не превышает верхнюю границу нормы в 5 раз.

Невирапин не следует повторно применять у пациентов, которым потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, сыпи, сопровождавшейся общими симптомами, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Беременность, нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), одновременное применение с телапревиром, флуконазолом.

Применение при беременности и лактации

Полноценных контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорождённых детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, которые получают невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.

Взрослым в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение первых 14 дней (установлено, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки ежедневно (в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым производителями. Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать невирапин ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приёма препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу.

До начала приёма невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени. Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приёма препарата в дозе 200 мг в сутки отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, а затем по 200 мг 2 раза в сутки. Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку. Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией невирапином, были сыпь, аллергические реакции, изменения показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. Постмаркетинговый опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжёлый гепатит/печёночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. Ниже приводятся нежелательные явления, вероятно связанные с терапией невирапином, в соответствии с общепринятой классификацией частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны лабораторных показателей: часто — изменения показателей функции печени (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы); нечасто — гипофосфатемия. Со стороны крови кроветворных органов: часто — гранулоцитопения; нечасто — анемия; Со стороны нервной системы: часто — головная боль; Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, крапивница; Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгии, артралгии;Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе;Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, в том числе серьёзная и опасная для жизни гепатотоксичность; нечасто — желтуха; редко — фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом);Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение артериального давления;Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (включая ангионевротический отёк, крапивницу); редко — лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и общими симптомами, анафилаксия.Прочие: часто — утомляемость, лихорадка. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объёма периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желёз. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии наблюдались такие метаболические нарушения как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперлактатемия. Сообщалось о случаях панкреатита, периферической нейропатиии и тромбоцитопении на фоне применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Постмаркетинговый опыт: имеются сообщения о случаях тяжелого гепатита, печёночной недостаточности и почечной недостаточности.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки невирапина (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). У пациентов отмечались отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в лёгких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата все указанные явления прекратились.

Лечение: Отмена препарата. Антидота для устранения передозировки не имеется.

Взаимодействие

Невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома P450 печени (CYP3A4, CYP2B6). При одновременном применении невирапина с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4, CYP2B6, может наблюдаться снижение концентраций этих препаратов в плазме крови. Поэтому при назначении невирапина пациенту, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с участием изоферментов CYP3A4 или CYB2B6, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: невирапин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и Сmах) диданозина. В случае одновременного применения невирапина с диданозином коррекция дозы не требуется.

Ламивудин: при одновременном применении не выявлено изменений кажущегося клиренса и объёма распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия невирапина на клиренс ламивудина. Ламивудин можно применять одновременно с невирапином без коррекции доз.

Ставудин: при одновременном применении с невирапином статистически значимых изменений AUC или Сmах ставудина не выявлено. Ставудин также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина со ставудином коррекция дозы не требуется.

Зидовудин: при применении невирапина в комбинации с зидовудином выявлено недостоверное снижение AUC и Сmах зидовудина. Зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с зидовудином, коррекции доз не требуется.

Залцитабин: установлено, что при одновременном применении невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику залцитабина. При применении данной комбинации коррекции доз не требуется.

Тенофовир: при одновременном применении с невирапином значимых изменений концентраций тенофовира не выявлено. Тенофовир также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с тенофовиром коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз: AUC, Сmах и Сmin эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. Одновременное применение невирапина и эфавиренза не рекомендуется в связи с возможным усилением токсичности, а также отсутствием доказательств аддитивного эффекта при назначении данной комбинации.

Делавирдин: взаимодействие с невирапином не изучено. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Этравирин: одновременный приём с невирапином может привести к значительному снижению концентрации этравирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект этравирина. Одновременное применение этравирина с невирапином не рекомендуется. Рилпивирин: рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома P450 (CYP3A), поэтому при одновременном применении с невирапином возможно снижение концентраций рилпивирина в плазме крови. Одновременное применение с невирапином не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритонавир (400/100 мг или 300/100 мг в сутки ) приводит к уменьшению AUC, Сmах и Cmin атазанавира, при этом AUC, Cmax и Cmin невирапина повышаются. Одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритонавир не рекомендуется.

Дарунавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) приводит к повышению AUC и Cmin дарунавира, при этом концентрации невирапина в крови увеличиваются. При одновременном применении невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Фосампренавир: одновременное применение невирапина с фосампренавиром (1400 мг 2 раза в сутки) приводит к уменьшению AUC, Сmах и Cmin ампренавира. Одновременное применение невирапина с фосампренавиром, не усиленного ритонавиром, не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир в обычной дозе (700/100 мг 2 раза в сутки) невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ампренавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Типранавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки) отмечено клинически незначимое снижение Cmin типранавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Саквинавир/ритонавир: при одновременном применении комбинация саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое. При одновременном применении невирапина с комбинацией саквинавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Ритонавир: одновременное назначение невирапина и ритонавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки) не приводило к достоверным изменениям концентраций невирапина в плазме. Невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира. При одновременном применении коррекция режима дозирования не требуется.

Индинавир: одновременное назначение невирапина и индинавира (800 мг через каждые 8 часов) приводило к уменьшению средних величин AUC индинавира на 31 %; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. В случае применения индинавира совместно с невирапином следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 мг (через каждые 8 часов).

Нелфинавир: при одновременном применении невирапина и нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира не выявлено. Нелфинавир не оказывает значимого влияния на концентрации невирапина в плазме. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира, М8, который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC, Сmах и Cmin. При одновременном применении невирапина с нелфинавиром коррекции режима дозирования не требуется.

Лопинавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с лопинавиром/ ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в день приводило к снижению средних величин AUC и уменьшению Cmax и Cmin лопинавира. При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток дозировкой 100/25 мг) два раза в сутки во время еды.

Коррекция дозы невирапина не требуется.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид: учитывая особенности метаболизма, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Энфувиртид не вытесняется невирапином из мест своего связывания с белками плазмы. При одновременном применении невирапина и энфувиртида коррекция режима дозирования не требуется.

Маравирок: при одновременном назначении с невирапином АиСмаравирокане изменяется, отмечается повышение Сmах маравирока. Воздействие маравирока на концентрации невирапина в плазме не изучено, клинически значимого влияния не ожидается. При назначении маравирока в обычной дозе (300 мг 2 раза в сутки) одновременно с невирапином без включения в схему лечения ингибитора протеазы или другого мощного ингибитора CYP3A коррекция режима дозирования не требуется.

Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг х 2 раза в сутки при совместном применении с невирапином и ингибитором протеазы (за исключением типринавира/ ритонавира.

Ингибиторы интегралы

Ралтегравир: учитывая особенности метаболизма (ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450, не ингибирует и не индуцирует CYP3A), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ралтегравиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и ралтегравира коррекция режима дозирования не требуется.

Другие противовирусные препараты

Боцепревир: боцепревир частично метаболизируется CYP3A4, поэтому одновременнное применение боцепревира с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению или уменьшению экспозиции боцепревира. Отмечалось снижение плазменных концентраций боцепревира при одновременном назначении с ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин. Клиническое значение снижения концентраций боцепревира не оценивалось. Одновременное применение невирапина и боцепревира не рекомендуется.

Адефовир: in vitro выявлен слабый антагонизм между невирапином и адефовиром. В клинических исследованиях данное взаимодействие не подтверждено, снижение эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на изоферменты цитохрома P450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, и выводится почками. Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном назначении невирапина и адефовира. Коррекция режима дозирования не требуется.

Энтекавир: учитывая особенности метаболизма (энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и энтекавира коррекция режима дозирования не требуется.

Рибавирин: рибавирин не является индуктором или ингибитор изоферментов цитохрома P450, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и невирапином не ожидается. Коррекция режима дозирования не требуется.

Телапревир: телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A или Р-гликопротеина, могут снижать концентрации телапревира в плазме крови. Изучение взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось. Но при одновременном применении телапревира с другими ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин (например, эфавирензом) отмечается снижение концентрации телапревира в плазме. При одновременном применении невирапина с телапревиром следует соблюдать осторожность, возможна коррекция доз телапревира.

Телбивудин: учитывая особенности метаболизма (телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между телбивудином и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и телбивудина коррекция режима дозирования не требуется.

Противогрибковые средства

Кетоконазол: применение невирапина совместно с кетоконазолом (в дозе 400 мг один раз в сутки) приводило к значимому уменьшению медианы AUC и снижению медианы Cmaxкетоконазола. Кетоконазол увеличивает концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять одновременно.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100 %. Клинически значимого влияния невирапина на фармакокинетику флуконазола не отмечалось. В связи с риском повышенного воздействия невирапина при одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность и тщательно мониторировать состояние пациентов.

Итраконазол: при одновременном применении итраконазола и невирапина отмечается снижение AUC, Сmах и Cmin итраконазола. Значимого влияния на фармакокинетические параметры невирапина итраконазол не оказывает. При необходимости одновременного назначения препаратов необходимо контролировать концентрации итраконазола в плазме и, в случае необходимости, корректировать дозировку итраконазола. Следует рассмотреть возможность назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b: не выявлено влияния интерферонов на активность изоферментов CYP2B6, CYP3A4. Поэтому клинически значимого взаимодействия между пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина с указанными препаратами коррекция режима дозирования не требуется.

Другие виды взаимодействия

Антациды/циметидин: клинически значимого взаимодействия между циметидином и невирапином не выявлено. При одновременном применении невирапина с циметидином коррекция режима дозирования не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин: наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия, в случае совместного применения этих препаратов, концентрация варфарина в плазме могут изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свёртывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы ферментов системы цитохромa Р450

Рифампицин: невирапин не оказывает значимого влияния на Сmах и AUC рифампицина. Рифампицин существенно понижает AUC (на 58 %), Сmаx ( на 50 %) и Сmin ( на 68 %) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

Рифабутин. При одновременном назначении невирапина в дозе 200 мг 2 раза в сутки и рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки (или 150 мг 1 раз в сутки вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12 % и уменьшение медианы Cmin ss рифабутина на 3 %) и к значимому увеличению медианы Cmax ss на 20 %. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, не установлено. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов.

У некоторых пациентов возможно значительное повышение концентраций рифабутина, что повышает риск токсичности. Одновременное применение с рифабутином приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (на 9 % по сравнению с контролем). Тем не менее, ни одно из этих изменений не было признано клинически существенным.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие невирапин, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации невирапина в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности к невирапину или ко всему классу ННИОТ. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома P450

Кларитромицин: при одновременном назначении невирапина и кларитромицина происходит существенное снижение AUC (на 30 %), Сmах (на 21 %) и Cmin (на 46 %) кларитромицина, но одновременно достоверно повышается AUC (на 58 %) и Сmах (на 62 %) его активного метаболита, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение Cmin (на 28 %) невирапина и недостоверное повышение его AUC (на 26 %) и Сmах(на 24 %). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако, при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата (например, азитромицина), так как активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

Дополнительно рекомендуется тщательный мониторинг функции печени.

Пероральные противозачаточные средства

Невирапин (200 мг два раза в день) был применён одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол 0,035 мг и норэтидрон 1,0 мг, принимавшимся однократно внутрь. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17альфа-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (на 29 %). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и Т1/2 этинилэстрадиола. Установлено значимое снижение (на 18 %) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или Т1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (например, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. При назначении невирапина женщинам, обладающим способностью к зачатию, рекомендуется использование других методов контрацепции (например, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных противозачаточных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Другая информация

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина в присутствии дапсона, рифабутина, рифампина и триметоприма/сульфаметоксазола не изменяется. Кетоконазол и эритромицин существенно ингибировали образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Следует принимать во внимание, что в случае одновременного применения с невирапином других соединений, которые являются субстратами для изоферментов подсемейств CYP3A или CYP2B, возможно уменьшение их концентраций в плазме. Учитывая известные сведения о метаболизме метадона, нельзя исключить, что невирапин может уменьшать концентрации метадона в плазме, посредством усиления его метаболизма в печени. Сообщалось о развитии синдрома отмены у пациентов, получавших одновременно невирапин и метадон. Пациенты, получающие метадон, после начала терапии невирапином должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для уменьшения возникших симптомов.

Особые указания

Критическое значение имеют первые 18 недель терапии невирапином. В этот период требуется тщательное наблюдение пациентов для выявления возможных тяжёлых и опасных для жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или серьёзного гепатита/печёночной недостаточности. Наибольший риск нежелательных реакций со стороны печени и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожиУ пациентов, получавших невирапин, отмечались серьёзные и угрожающие жизни дерматологические реакции, в том числе со смертельным исходом. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 недель лечения. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отёк лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменён у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, в том числе при гепатите, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, или другими признаками поражения внутренних органов (см. раздел «Побочное действие»).

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи (см. раздел «Дозирование и применение»), В большинстве случаев сыпь, связанная с приёмом невирапина, возникает в первые шесть недель терапии. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг в сутки, в течение первых 14 дней приёма невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьёзных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в сутки в течение начального периода терапии. Риск развития более серьёзных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и терапии, не содержащей невирапин.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отёк лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение невирапина у этих пациентов не допускается. Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приёмом невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (показатели активности ACT или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), невирапин должен быть отменён.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменён; повторное применение невирапина не допускается.

Реакции со стороны печени

У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались серьёзная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Повышенный риск нежелательных реакций со стороны печени отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 + клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности невирапина, и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьёзной гепатотоксичности, включая развитие печёночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном увеличении активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития нежелательных реакций со стороны печени, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (4,6 % в сравнении с 1,5%). Риск развития нежелательных реакций со стороны печени, ассоциированных с сыпью при лечении невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+ клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4+ клеток менее 250 клеток/мм3 (8,4 % в сравнении с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4+ клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4+ клеток <400 клеток/мм3 (4,5 % в сравнении с 0,7%).

Контроль состояния печени

При использовании невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение гамма- глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный показатель активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до значения менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы).

Если показатели активности ACT или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше верхней границы нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменён. Если показатели активности ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим её повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменён.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Рабдомиолиз

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Пациентов следует предупреждать, что при первых признаках мышечной боли и слабости или потемнении мочи надо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу для определения уровня креатинкиназы в крови.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении. Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объёма периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желёз и «кушингоидный внешний вид». Механизм развития и отдалённые последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, их причинно-следственная связь с применением тех или иных антиретровирусных препаратов не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. У больных с тяжёлой степенью иммунодефицита может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьёзных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystis jirovecii. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, синдром Вагнера, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.Заболевания печениРезультаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении невирапина пациентам с умеренной печёночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе с хроническим активным гепатитом. За пациентами с заболеваниями печени, получающими невирапин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.ГранулоцитопенияГранулоцитопения обычно ассоциируется с приёмом зидовудина. Риск развития гранулоцитопении повышен у пациентов, получающих одновременно невирапин и зидовудин (особенно у больных, получающих зидовудин в высоких дозах и пациентов со сниженным резервом костного мозга). У таких пациентов необходим тщательный мониторинг гематологических показателей. Другие предостереженияВ случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика. Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ- 1 другим лицам не имеется. Несмотря на то, что установлена способность невирапина предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно). Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия невирапином с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования невирапина не требуется. У женщин, принимающих невирапин, не следует использовать в качестве основного метода пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных противозачаточных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения. Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулёза у пациентов, получающих режим терапии, включающий невирапин, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Специальных исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций невирапина.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 100 мг и 200 мг.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Невирпин: