Витракви^®

раствор для приёма внутрь

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество: ларотректиниба сульфат 24,6 мг в пересчёте на ларотректиниб 20,0 мг.

Вспомогательные вещества: вода очищенная, гидроксипропилбетадекс, ORA-SWEET® (вода очищенная, сахароза, глицерол, сорбитол, ароматизатор цитрусовый, лимонная кислота, натрия дигидрофосфата дигидрат, метилпарагидроксибензоат, калия сорбат), натрия цитрата дигидрат, ароматизатор натуральный 231a12, ароматизатор натуральный 231а39, ароматизатор натуральный 936.0504U, ароматизатор FONATECH^® 936.1204U.

Прозрачный от жёлтого до оранжевого цвета раствор. Видимые частицы не должны обнаруживаться.

Препарат Витракви^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространёнными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжёлым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.

Повышенная чувствительность к ларотректинибу и/или любому другому компоненту препарата.

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Непереносимость фруктозы.

Беременность

Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено.

Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат Витракви^® во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения.

Фертильность

Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Основываясь на механизме действия, нельзя исключать возможность повреждения плода при назначении препарата Витракви^® беременным. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Витракви^®.

Мужчинам репродуктивного возраста и небеременным женщинам-партнёрам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви^® и в течение как минимум одного месяца после приёма последней дозы.

Лечение препаратом Витракви^® следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения с применением препарата Витракви^®. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения Витракви^®.

Способ применения

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Рекомендуется применять раствор для приёма внутрь перорально с помощью шприца объёмом 1 мл или 5 мл или энтерально через назогастральный зонд.

Для доз ниже 1 мл следует использовать пероральный шприц объёмом на 1 мл. Рассчитанный объём дозы следует округлить до ближайшего 0,1 мл

Для доз 1 мл и выше следует использовать пероральный шприц объёмом на 5 мл. Объём дозы следует рассчитывать с точностью до 0,2 мл.

При приёме через назогастральный зонд препарат Витракви^® не следует смешивать со смесями для кормления. Смешивание препарата со смесями для кормления может привести к закупорке трубки.

Раствор для приёма внутрь можно принимать вместе с едой или без неё, но не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Инструкция по использованию перорального шприца

• необходимо использовать подходящий пероральный шприц с маркировкой СЕ и адаптером для флакона (диаметром 28 мм): для объёмов менее 1 мл следует использовать пероральный шприц на 1 мл с градуировкой 0,1 мл; для объёмов 1 мл и более следует использовать пероральный шприц на 5 мл с градуировкой 0,2 мл;
• для открытия флакона необходимо нажать на крышку флакона и повернуть её против часовой стрелки;
• далее необходимо вставить адаптер для флакона в горлышко флакона и убедиться, что он надёжно закреплён;
• требуется взять пероральный шприц и убедиться, что поршень полностью нажат. Затем вставляется пероральный шприц в отверстие адаптера и переворачивается флакон вверх дном;
• пероральный шприц наполняется небольшим количеством раствора, для этого необходимо потянуть поршень вниз, затем нажать на поршень вверх, чтобы удалить пузырьки воздуха;
• затем следует потянуть поршень вниз до отметки, равной количеству необходимых мл;
• флакон необходимо перевернуть вверх и извлечь пероральный шприц из адаптера флакона;
• следует медленно надавить на поршень, направляя жидкость к внутренней стороне щеки, чтобы обеспечить естественное глотание;
• затем флакон следует закрыть оригинальной крышкой (оставив адаптер на месте).

Инструкция по использованию назогастральный зонда

• необходимо использовать подходящий назогастральный зонд для кормления: внешний диаметр назогастрального зонда для кормления следует выбирать в зависимости от характеристик пациента. Стандартные диаметр зонда, длина зонда и производные первичные объёмы представлены в таблице 4;
• кормление должно быть остановлено, а трубка промыта не менее 10 мл воды. Исключения для новорождённых и пациентов с ограничениями по потреблению жидкости представлены ниже.
• для введения препарата Витракви^® через назогастральный зонд следует использовать подходящий шприц. Зонд следует снова промыть не менее чем 10 мл воды, чтобы обеспечить поступление препарата и чистоту зонда. Новорождённым и детям с ограничением по потреблению жидкости может потребоваться минимальный объём промывки от 0,5 до 1 мл или продувание воздухом для поступления препарата Витракви^®.
• повторите процесс кормления.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Витракви^® для взрослых составляет 100 мг. Препарат принимается перорально, два раза в день до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.

Дети

Расчёт дозы должен производиться на основании площади поверхности тела. Максимальная разовая доза препарата 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м² два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы, пациенту не следует восполнять пропущенную дозу. Следует принять следующую дозу препарата в обычное время. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу.

Коррекция дозы

В случае всех нежелательных реакций 2-ой степени целесообразно продолжить лечение, при этом рекомендуется тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности. Пациенты с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) до 2-ой степени должны наблюдаться с проведением лабораторных анализов уровня активности ферментов каждые 1–2 недели после выявления токсичности 2-ой степени до момента её разрешения, чтобы установить необходимость прерывания приёма препарата или уменьшения его дозы (см. раздел «Особые указания»),

В случае нежелательных реакций 3-ей или 4-ой степени:

• Приостановите приём препарата Витракви^® до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов нежелательной реакции. Возобновите приём препарата в следующей скорректированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4-х недель.
• Полностью отмените приём препарата Витракви^®, если нежелательная реакция не разрешилась в течение 4-х недель.

Рекомендуемые коррекции дозы препарата Витракви^® при нежелательных реакциях приведены в таблице 5.

* Пациенты детского возраста, получающие препарат в дозе 25 мг/м² внутрь два раза в день, должны продолжать лечение по этой схеме даже в том случае, если площадь поверхности их тела превысит 1,0 м² во время лечения. При третьей коррекции дозы максимальная доза должна составлять 25 мг/м² внутрь два раза в день.

Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трёх коррекций дозы, применение данного препарата необходимо отменить полностью.

Совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок, с препаратом Витракви^®. Если совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 избежать не удаётся, дозу препарата Витракви^® следует снизить на 50 %. По прошествии 3–5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора приём препарата Витракви^® может быть возобновлён в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Следует снизить начальную дозу препарата Витракви^® на 50 % у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Обзор профиля безопасности

К наиболее часто (≥20 %) регистрируемым нежелательным реакциям при приёме препарата Витракви^® относились утомляемость, повышение уровня АЛТ, запор, головокружение, анемия, повышение уровня ACT, рвота, тошнота и миалгия.

Большинство нежелательных реакций характеризовались 1-ой или 2-ой степенью. Наиболее тяжёлые зарегистрированные степени при приёме препарата Витракви^® были определены в следующих случаях: при снижении числа нейтрофилов, повышении уровня АЛТ и ACT до 4-ой степени; при анемии, увеличении массы тела, утомляемости, миалгии, нарушении походки, головокружении, тошноте, рвоте, мышечной слабости, парестезии, запоре и снижении числа лейкоцитов и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови до 3-ей степени.

Полная отмена препарата Витракви^® из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения и связанных с исследуемым препаратом, имела место у 2 % пациентов (повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, мышечная слабость, тошнота, наружный кишечный свищ, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы). Большинство явлений, приводящих к снижению дозы, наблюдалось в первые три месяца лечения.

Таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований у пациентов, получавших препарат Витракви^®, приведены в таблице ниже. Они классифицированы в соответствии с системно-органным классом (Медицинский словарь
MedDRA). Нежелательные реакции сгруппированы по частоте явления. Группы по частоте определены в соответствии со следующим принципом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические реакции

В общей базе данных по безопасности (N = 279), максимальной зарегистрированной степенью неврологической реакции была 3-я степень, которая наблюдалась у восьми (3 %) пациентов и включала в себя головокружения, нарушения походки и парестезии (по 1 % для каждой реакции). Реакции 2-ой степени были зарегистрированы менее чем у 6 % пациентов, а большинство зарегистрированных случаев составили реакции 1-ой степени. Случаев 4-ой степени зарегистрировано не было. Неврологические реакции, приводящие к коррекции дозы, включали в себя головокружение (6 пациентов), парестезию (2 пациента) и нарушение походки (2 пациента). Ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику (см. раздел «Особые указания»).

Повышение уровня трансаминаз

В общей базе данных по безопасности (N = 279), повышение уровня трансаминаз максимально зарегистрированной степени было представлено повышением уровня АЛТ до 4-ой степени у 2 пациентов (<1 %) и повышением уровня ACT до 4-ой степени у 1 пациента (<1 %). Явления 3-ей степени в виде повышения уровня АЛТ имели место у семи пациентов (3 %), а явления 3-ей степени в виде повышения уровня ACT имели место у шести пациентов (2 %). Большинство случаев повышения до 3-ей степени были кратковременными и появлялись во время 1–2 циклов лечения и разрешались до 1-ой степени к 3–4 циклам лечения. По 13 пациентов (5 %) продемонстрировали повышение уровней АЛТ и ACT 2-ой степени, а повышение уровней АЛТ и ACT 1 степени наблюдалось у 57 (20 %) пациентов и 51 (18 %) пациента, соответственно. В большинстве случаев повышения уровня трансаминаз 1-ой и 2-ой степени состояние показателя не ухудшалось при продолжении лечения с нескорректированной дозировкой.

Повышение уровней АЛТ и ACT, приводящее к коррекции дозы, наблюдалось у 14 (5 %) пациентов и 13 (5 %) пациентов, соответственно (см. раздел «Особые указания»).

Аномальные значения лабораторных показателей

Лабораторно значимые нежелательные реакции, которые отвечают внутренним критериям НЛР (нежелательная лекарственная реакция), приводятся в таблице 7 по отклонениям лабораторных показателей от нормы.

Включает отклонения лабораторных показателей от нормы, которые, по сообщениям, связаны с лечением, по крайней мере, для 5 % пациентов.

Данные основаны на максимальной степени токсичности, зарегистрированной в ходе исследования, включая пациентов, у которых не было отмечено изменений по сравнению с базовой оценкой (таблицы данных об изменении лабораторных показателей).

Явлений 5 степени не отмечено.

(NCI СТСАЕ), версия 4.03

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети и подростки

Из 279 пациентов, получавших препарат Витракви^®, 92 (33 %) пациентов были в возрасте от 28 дней до 18 лет. Профиль безопасности в популяции пациентов детского возраста (<18 лет) согласовывался с таковым в популяции взрослых пациентов с точки зрения типов зарегистрированных нежелательных явлений.

Большинство нежелательных реакций были 1-ой или 2-ой степени и разрешались без корректировки дозы или отмены приёма препарата Витракви^®. Такие нежелательные реакции, как рвота (42 % в сравнении с 17 % у взрослых), снижение числа лейкоцитов (20 % в сравнении с 7 % у взрослых), снижение числа нейтрофилов (29 % в сравнении с 5 % у взрослых) и повышение уровней трансаминаз (АЛТ: 37 % в сравнении с 24 % у взрослых и ACT: 32 % в сравнении с 22 % у взрослых), были более частыми у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы в контексте с сопутствующей вирусной инфекцией и с повреждением костного мозга от предшествующей системной химиотерапии. Повышение уровня ферментов печени у детей в возрасте до 1 года может быть связано с незрелостью функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Из 279 пациентов в общей популяции для оценки безопасности, которые получали препарат Витракви^®, 54 (19 %) пациента были в возрасте ≥65 лет и 13 (5 %) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Профиль безопасности у пожилых пациентов (≥65 лет) сопоставляется со схожим у более молодых пациентов (<65 лет). Такие нежелательные реакции, как головокружение, нарушение походки, анемия и мышечная слабость чаще встречались у пациентов в возрасте ≥65 лет.

Специфический антидот к препарату Витракви^® неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом Витракви^® должно включать в себя общие поддерживающие меры.

Влияние других лекарственных препаратов на ларотректиниб

Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3A, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата Витракви^® с сильными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Совместное применение препарата Витракви^® с сильными индукторами CYP3A и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.

• Влияние ингибиторов CYP3A, P-gp и BCRP на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение препарата Витракви^® в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp и BCRP) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели C_max и AUC ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви^® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор P-gp и BCRP) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели C_max и AUC ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• Влияние индукторов CYP3A и P-gp на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви^® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало показатели C_max и AUC ларотректиниба на 71 % и 81 % соответственно (см. раздел «Особые указания»).

Влияние ларотректиниба на другие лекарственные препараты

• Влияние ларотректиниба на субстраты CYP3A

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата Витракви^® (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели C_max и AUC мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих препарат Витракви^®. Если у пациентов, принимающих препарат Витракви^®, требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.

• Влияние ларотректиниба на субстраты CYP2B6

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

• Влияние ларотректиниба на другие субстраты транспортных белков

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата OATP1B1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами OATP1B1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами OATP1B1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

• Влияние ларотректиниба на субстраты ферментов, регулируемых PXR

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

• Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.

Неврологические реакции

У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия (см. раздел «Побочные действия»). Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трёх месяцев лечения.

В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приёма препарата Витракви^® (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»).

Повышение активности трансаминаз

У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и ACT (см. раздел «Побочные действия»). Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения.

Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приёма первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз приём препарата Витракви^® временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку препарата Витракви^® корректируют при возобновлении его приёма (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение с индукторами CYP3A4/P-gp

Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с препаратом Витракви^® из-за риска снижения эффективности действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приёме Витракви^® и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнёром, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви^® и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах лекарственного препарата

Натрий — препарат Витракви^® практически не содержит натрия (содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на 5 мл).

Пропиленгликоль — одновременное применение с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может вызвать серьёзные побочные эффекты у новорождённых.

Парагидроксибензоат — может вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой).

У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом Витракви^® не оказывает на них нежелательного воздействия (см. раздел «Особые указания»).

Раствор для приёма внутрь, 20 мг/мл.

При температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

После вскрытия использовать в течение 30 дней.

Отпускают по рецепту

Bayer, AG, Германия

Penn Pharmaceutical Services, Ltd., Великобритания

Orion Corporation, Финляндия