Флибансерин

Флибансерин — полный агонист серотониновых рецепторов 5-HT_1A, антагонист серотониновых рецепторов 5-HT_2A. Флибансерин также обладает умеренной антагонистической активностью к рецепторам 5- HT_2B, HT_2C и рецептору допамина D4. Показано, что активация серотониновых рецепторов 1A-подтипа в префронтальной коре приводит к повышению в этой зоне головного мозга уровня дофамина и норадреналина и снижению уровня серотонина.

Флибансерин показал фармакокинетику максимальной плазменной концентрации (C_max) пропорциональную дозе после приёма однократных пероральных доз от 100 мг до 250 мг здоровыми женщинами. Стабильное состояние было достигнуто через 3 дня дозирования. AUC_0–∞ приёма 100 мг флибансерина раз вдень была в 1,4 раза больше, по сравнению с однократной дозой флибансерина.

Всасывание

После перорального введения одной дозы 100 мг флибансерина у здоровых женщин в пременопаузе (N = 8) среднее значение C_max (SD) составляло 419 (206) нг/мл, а среднее значение AUC_0–inf (SD) составляло 1 543 (511) нг × час/мл. Среднее время для достижения C_max (диапазон) составляло 0,75 (0,75 до 4,0) часа. Абсолютная биодоступность флибансерина после перорального введения составляет 33 %.

Приём пищи увеличивал степень абсорбции и замедлял скорость абсорбции 50 мг флибансерина. Приём нежирной, умеренно жирной и жирной пищи увеличивал AUC_0–inf флибансерина в 1,18, 1,43 и 1,56 раза; увеличивал C_max в 1,02, 1,13 и 1,15 раза; удлинял средний T_max до 1,5, 0,9, 1,8 часа, против 0,8 часа натощак.

Распределение

Примерно 98 % флибансерина связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Флибансерин в основном метаболизируется с помощью CYP3A4, в меньшей степени с CYP2C19. Основываясь на данных in vitro и/или in vivo, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 вносят минимальный вклад в метаболизм флибансерина. После однократного приёма внутрь 50 мг радиоактивно меченого ¹⁴C-флибансерина, 44 % от общей радиоактивности выделялось с мочой, 51 % с фекалиями. Флибансерин интенсивно метаболизируется по меньшей мере до 35 метаболитов, большинство имеют низкие концентрации в плазме. Два метаболита показали концентрации в плазме аналогичны концентрациям флибансерина: 6,21-дигидрокси-флибансерин-6,21-дисульфат и 6-гидроксифобиансерин-6-сульфат. Эти два метаболита неактивны.

Элиминация

Флибансерин имеет средний конечный период полувыведения около 11 часов.

Выведение — 51 % с фекалиями, 44 % с мочой.

Флибансерин показан для лечения женщин в пременопаузе с приобретённым, генерализованным гипоактивным расстройством сексуального желания, которое характеризуется снижением сексуального желания и вызывает заметный дистресс или межличностные проблемы и не обусловлено:

• сопутствующим медицинским или психиатрическим состоянием;
• проблемы в отношениях или влиянием лекарственных средств.

Приобретённое расстройство сексуального желания развивается у пациента, у которого ранее не было проблем с сексуальным желанием. Генерализованное расстройство сексуального желания возникает независимо от типа стимуляции, ситуации или партнёра.

• Одновременный приём этанола;
• сочетанное применение с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4;
• печёночная недостаточность;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флибансерина при беременности не проведено. Исследования на животных выявили неблагоприятное воздействие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение флибансерина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения флибансерина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли флибансерин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение флибансерина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Противопоказан к применению при любой степени нарушения функции печени.

Экспозиция флибансерина увеличивается в 4,5 раза у пациентов с печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, что увеличивает риск гипотонии и обмороков.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Рекомендуемая доза флибансерина составляет 100 мг внутрь, 1 раз в день перед сном.

Принимают перед сном, поскольку приём в часы бодрствования увеличивает риск гипотонии, обморока, случайной травмы и депрессии ЦНС.

Прекращение приёма через 8 недель, если нет улучшения.

Головокружение, сонливость, тошнота, утомляемость, бессонница, сухость во рту.

Алкоголь

Использование флибансерина с алкоголем увеличивало риск развития гипотонии, обмороков и угнетения центральной нервной системы. Приём флибансерина с алкоголем противопоказан.

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему

Совместный приём флибансерина с препаратами, угнетающими центральную нервную систему (дифенгидрамин, опиоиды, снотворные средства, бензодиазепины) может увеличить риск угнетения центральной нервной системы (например, сонливости).

Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное применение флибансерина с умеренными (ампренавир, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил и грейпфрутовый сок) или сильными (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир) ингибиторами CYP3A4 увеличивает риск развития гипотонии и обмороков. Совместное применение флибансерина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Совместное применение флибансерина со слабыми ингибиторами CYP3A4 (оральные контрацептивы, циметидин, флуоксетин, препараты гинкго, ранитидин) может увеличить риск побочных реакций. Совместное применение флибансерина со слабыми ингибиторами CYP3A4 возможно с осторожностью.

Сильные ингибиторы CYP2C19

Совместное применение флибансерина с сильными ингибиторами CYP2C19 (ингибиторы протонного насоса, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, бензодиазепины, противогрибковые средства) может увеличить риск гипотонии, обморока и угнетения ЦНС. Совместное применение флибансерина сильными ингибиторами CYP2C19 возможно с осторожностью.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение флибансерина с индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой) существенно снижает экспозицию флибансерина. Не рекомендуется использовать флибансерин с индукторами CYP3A4.

Дигоксин или другие субстраты P-гликопротеина

Совместное применение флибансерина с дигоксином, препаратом, который переносится P-гликопротеином (P-gp), увеличивает концентрацию дигоксина, что может привести к росту токсичности дигоксина. Необходимо контролировать концентрации препаратов, переносимых P-gp, которые имеют узкий терапевтический индекс (дигоксин, сиролимус).

Гипотония и обмороки из-за взаимодействия с алкоголем

Использование алкоголя противопоказано пациентам, принимающим флибансерин. Перед назначением флибансерина врач должен оценить вероятность того, что пациент воздержится от употребления алкоголя, принимая во внимание текущее и прошлое употребление алкоголя пациентом.

Угнетение центральной нервной системы

Флибансерин может вызвать угнетение центральной нервной системы (например, сонливость, седативный эффект). В пяти 24-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях женщин в пременопаузе, получавших 100 мг флибансерин один раз в день перед сном и плацебо, частота сонливости, седации или утомляемости составляла 21 % и 8 %. Риск угнетения центральной нервной системы увеличивается, если флибансерин принимается во время бодрствования или если флибансерин принимается с алкоголем или другими депрессантами центральной нервной системы, а также с лекарствами, которые увеличивают концентрации флибансерина, например ингибиторы CYP3A4.

Гипотония и обмороки

Использование флибансерина может вызвать гипотонию и обморок. В пяти 24-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях женщин в пременопаузе, получавших 100 мг флибансерин один раз в день перед сном и плацебо, гипотония отмечалась у 0,2 %, обмороки у пациентов. Риск гипотонии и обмороков увеличивается, если флибансерин принимается в часы бодрствования или если принимается более высокая доза флибансерина.

Ограничения

Флибансерин не предназначен для улучшения сексуальной активности.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания.

• АТХ

  G02CX02

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)