Пивелтра

Пивелтра

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: доравирин 100,0 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетат сукцинат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, плёночная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин), воск карнаубский.

Овальные, двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и "700" на одной стороне и гладкие на другой.

Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Фармакодинамика

Механизм действия

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счёт неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100 % сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями ЕС₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л.

Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ

Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом, антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.

Резистентность

В клеточной культуре

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, VI061, VI081, F227L, F227C, F227V, Н221 У, M230I, L234I, P236L, Y318F.

В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса B, V106A или M — в подтипах A и C. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене VI06 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).

В клинических исследованиях

В группах лечения доравирином, в исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов, DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n = 747) возникшие в связи с приёмом доравирина мутации резистентности наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности).

В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV + r) исследования DRIVE-FORWARD (n = 383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приёмом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения эфавирензом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксилом (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (п = 364) возникшие в связи с приёмом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.

Возникшие в связи с приёмом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, VI061, VI06A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Перекрёстная резистентность

Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N / Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100 % сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10 % фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены VI06 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем  00 раз.

Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5–10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V1081/Y181C, Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5–10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрёстную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов — к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину.

Фармакокинетика

Влияние пищи при пероральном приёме

Приём таблетки 100 мг доравирина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С₂₄ доравирина на 16 % и 36 % соответственно, при незначительном влиянии на С_mах.

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приёме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1, 2 до 1,4 для AUC_0–24, С_mах и С₂₄.

Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приёма в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционнофармакокинетического анализа приведены ниже.

Всасывание

При пероральном приёме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64 % для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объём распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76 %.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.

Выведение

Конечный период полувыведения (Т_½) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизменённого препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизменённого препарата с мочой незначительно.

Нарушение функции почек

Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 43 % выше у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с клиренсом креатинина до 17 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек не требуется.

Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Нарушение функции печени

Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (Класс B по Чайлд-Пью в основном за счёт увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

Доравирин не изучался у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Пожилые

В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Раса

На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

- Повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата.

- Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома P450 (СYР)3A4 (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови):

• карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• рифампин, рифапентин;
• лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum);
• митотан;
• энзалутамид;
• лумакафтор.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат).

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

- Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ»).

- Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

- Пациенты с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (см. разделы «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ», «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Противопоказано использование препарата Пивелтра во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Пивелтра, прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ применения

Для приёма внутрь. Препарат Пивелтра принимают внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи (см. «Фармакокинетика»).

Доза

Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину. Внутрь одна таблетка 100 мг один раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Коррекция дозы

Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином, по одной таблетке 100 мг препарата Пивелтра следует принимать два раза в сутки (приблизительно через 12 часов) (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ»).

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать одну таблетку препарата Пивелтра в течение 12 часов после приёма начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ»).

Пропуск дозы

При пропуске приёма препарата Пивелтра в течение менее 12 часов с момента обычного времени приёма, пациенту следует как можно скорее принять препарат Пивелтра и принять следующую дозу препарата Пивелтра в обычное запланированное время.

При пропуске приёма препарата Пивелтра в течение более 12 часов с момента обычного времени приёма, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Пожилые

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с лёгкой (Класс A по Чайлд-Пью) или умеренной (Класс B по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Пивелтра не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приёмом доравирина, были тошнота (6 %) и головная боль (5 %).

Табличные данные нежелательных реакций

Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести.

Частоты определяются как: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1 000 до <1/100) или редкие (от 1/10 000 до <1/1 000).

¹ депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство

² тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство

³ боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота

⁴ дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия

⁵ кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул

⁶ нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника

⁷ сыпь включает: сыпь, макулёзную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макуло-папулёзную сыпь, папулёзную сыпь и крапивницу

Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки препаратом Пивелтра отсутствует.

Влияние других лекарственных препаратов на доравирин

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Препарат Пивелтра противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина (см. раздел «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «Фармакокинетика»),

Совместное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином следует принять дозу препарата Пивелтра через 12 часов после приёма начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A не изучалось. В случае если совместного применения препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A нельзя избежать, следует принять дополнительную дозу препарата Пивелтра через 12 часов после приёма начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Пивелтра и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.

Влияние доравирина на другие лекарственные препараты

Маловероятно, что приём препарата Пивелтра в дозе 100 мг одна таблетка один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и/или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов CYP.

Однако совместный приём доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18 %, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приёме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между препаратом Пивелтра и совместно принимаемыми лекарственными препаратами приведены в Таблице 2 ниже (уменьшение обозначено как ↓, без изменений обозначено как ↔).

В Таблице 2 перечислены установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Пивелтра, но не все возможные.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путём, однако остаточный риск не может быть исключён. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Замены ННИОТ и применение доравирина

Применение доравирина изучали на ограниченном числе пациентов, ранее не получавших лечения, с переданной резистентностью к ННИОТ (см. подраздел «Резистентность»). Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.

Использование с индукторами изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пивелтра совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ»).

Синдром восстановления иммунитета

Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулёз), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Лактоза

Препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Пивелтра противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Препарат Пивелтра не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пивелтра сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

MSD International GbmH, Ирландия