Вориконазол Сандоз®

Voriconazole Sandoz

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество: вориконазол — 211,3 мг*;

Вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия — 3380,8 мг*.

* с учетом заложенного избытка 5,65 % в целях компенсации неизвлекаемого объёма для гарантии заявленного количества вориконазола (200 мг) и бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг).

Описание

Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;

Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол — противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола.

Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. jlavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum и S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счёт насыщаемого метаболизма.

При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза.

Действие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг.

При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приёме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 ч после приёма. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь составляет 96 %. При повторном приёме с пищей с большим содержанием жиров Сmax и AUCτ снижаются на 34 % и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объём распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас.

Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом.

У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2 % от введённой дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введённой дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приёма внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (T½) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приёме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T½ не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приёме вориконазола внутрь Cmaxи AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUCτ у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.

Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.

Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приёме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приёма у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови.

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжёлым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приёме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было.

Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91% выше, чем у мужчин после приёма препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Показания

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

  • инвазивный аспергиллез;
  • кандидемия у пациентов без нейтропении;
  • лечение тяжёлых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
  • кандидоз пищевода;
  • тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
  • другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
  • профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
  • профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;

- одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

  • субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
  • сиролимус;
  • рифампицин;
  • карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
  • эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
  • ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
  • алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
  • зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);

- детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

- Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов;

- печёночная и/или почечная недостаточность тяжёлой степени;

- проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»)',

- применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и лактации

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надёжные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Препарат Вориконазол Сандоз® следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать, при необходимости, до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови.

Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный приём препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь.

Учитывая, что биодоступность препарата при приёме внутрь достигает 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

Внутрь

Внутривенно

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч)

6 мг/кг каждые 12 ч

Не рекомендуется

Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой

3-4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Инвазивный аспергиллез; Инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

Другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции

4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении

3-4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Кандидоз пищевода

Не установлено

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

* относится к пациентам от 15 лет и старше

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в дозе 4 мг/кг, её следует снизить до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать только внутрь, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае её повышения, следует обсудить возможность перехода на приём вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции.

Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Отсутствуют достаточные клинические данные по безопасности применения вориконазола у пациентов с повышенными биохимическими показателями функции печени (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, общий билирубин >5 верхних границ нормы).

Применение препарата у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось, таким пациентам вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены (см. раздел

«Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела ≥50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Внутривенно

Внутрь

Насыщающая доза (первые 24 ч)

9 мг/кг каждые 12 ч

Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки

(максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приёма вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты. Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг). Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).

Правила приготовления раствора

Вориконазол в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный порошок без консерванта, предназначенный для однократного применения. Лиофилизат восстанавливается при помощи введения во флакон 19 мл стерильной воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В результате восстановления получается раствор объёмом 20 мл с концентрацией вориконазола 10 мг/мл.

Для восстановления рекомендуется использовать стандартный неавтоматический 20 мл шприц, чтобы удостовериться в объёме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Масса тела (кг)

Объём концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:

Дозы 3 мг/кг

(количество флаконов)

Дозы 4 мг/кг

(количество флаконов)

Дозы 6 мг/кг

(количество флаконов)

Дозы 8 мг/кг

(количество флаконов)

Дозы 9 мг/кг

(количество флаконов)

10

-

4,0 мл (1)

-

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

-

6,0 мл (1)

-

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

-

8,0 мл (1)

-

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

-

10,0 мл (1)

-

20,0 мл (1)

22,5 мл (2)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31.5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл

(2)__

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

-

-

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

-

-

80

24,0 мл (2)

32.0 мл (2)

48,0 мл (3)

-

-

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

-

-

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

-

-

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

-

-

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

-

-

Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Получившийся восстановленный раствор следует разбавить путём добавления к нему одного из нижеперечисленных растворов до конечной концентрации 0,5-5 мг/мл:

- 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

- Раствор Рингера лактата для внутривенного введения;

- 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;

- 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

- 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;

- 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;

- 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

- 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20-30 °C. Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Побочные эффекты

Данные о безопасности вориконазола у взрослых основаны на результатах лечения более 2000 человек (1655 принимали участие в клинических исследованиях) и применении для профилактики грибковых инфекций у 279 пациентов. Данная популяция была гетерогенной (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являлись зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, изменение лабораторных показателей функции печени, дыхательные расстройства и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит;

редко: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (в том числе нейтропения и фебрильная нейтропения), панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая);

нечасто: угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия;

редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности;

нечасто: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отёки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия;

нечасто: гиперхолестеринемия.

Психические нарушения

часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: головокружение, судороги, тремор, гипертонус (включая ригидность затылочных мышц, тетанию), парестезия, спутанность сознания, обморок, сонливость;

нечасто: отёк головного мозга, атаксия, дисгевзия, гипестезия, периферическая нейропатия, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и паркинсонизм);

редко: синдром Гийена-Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: зрительные нарушения (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»);

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: отёк диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

редко: снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия (включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: снижение артериального давления, флебит;

редко: лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке); часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, гингивит;

нечасто: гастроэнтерит, панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отёк языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);

часто: желтуха (в том числе холестатическая), гепатит (включая лекарственно индуцированные поражения печени, токсический гепатит, печеночно-клеточную недостаточность и гепатотоксические реакции);

нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз;

редко: печёночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, хейлит, кожный зуд, алопеция, эритема;

нечасто: макулезная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), лекарственная фиксированная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит;

редко: псориаз, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, псевдопорфирия, солнечный кератоз*;

частота неизвестна: веснушки*, лентиго*, кожная форма красной волчанки*, плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в спине; нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

нечасто: протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: астения, озноб, отёк лица (в том числе периорбитальный отёк, отёк губ);

нечасто: гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

* Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях на фоне применения вориконазола очень часто отмечалось развитие нарушений зрения. На фоне долговременной или кратковременной терапии препаратом пациенты отмечали появление усиленного/измененного зрительного восприятия (гемералопия, радужные круги вокруг источника света, осциллопсия, мерцательная скотома, зрительная яркость, фотопсия), «пелену» перед глазами (помутнение стекловидного тела), изменения цветовосприятия (хлоропсия, цианопсия, ксантопсия, ахроматопсия), снижение остроты зрения, изменение полей зрения или светобоязнь. Э

ти нарушения были преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они разрешались самостоятельно в течение 60 минут; случаев развития клинически значимых длительных нарушений зрения зафиксировано не было.

Было отмечено ослабление данного побочного эффекта на фоне повторяющихся введений вориконазола.

В большинстве случаев нарушения зрения, возникавшие на фоне терапии препаратом, имели минимальную выраженность, необходимость в отмене препарата возникала редко, они не приводили к развитию стойких нарушений зрения. Развитие зрительных нарушений на фоне лечения может быть связано с повышением концентрации препарата в плазме крови или с использованием высоких доз вориконазола.

Механизм развития данного нежелательного явления неизвестен, наиболее вероятно, что источником его возникновения является сетчатка. В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось воздействие вориконазола на функцию сетчатки, в ходе его проведения было отмечено уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не прогрессировали после 29 дня терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях пролонгированных нежелательных реакций со стороны органа зрения.

Кожные реакции

Среди пациентов, получавших вориконазол в рамках клинических исследований, очень часто отмечалось развитие нежелательных реакций со стороны кожи. Как правило, у таких пациентов имелись серьёзные сопутствующие заболевания, по поводу которых им проводилось лечение несколькими другими препаратами. В большинстве случаев сыпь была лёгкой или средней степени тяжести. Развитие серьёзных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, отмечалось редко.

Если у пациентов появляется сыпь, их состояние следует тщательно контролировать, необходимо отменить вориконазол в случае, если отмечается усугубление тяжести симптомов со стороны кожных покровов. Были отмечены реакции фоточувствительности, такие как веснушки, лентиго, солнечный кератоз, особенно во время долгосрочного лечения. Были отмечены случаи плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени. Механизм развития неизвестен (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Общая частота развития повышения активности «печёночных» трансаминаз (более трёх верхних границ нормы) в клинической программе изучения вориконазола составила 18,0 % (319/1768) взрослых пациентов и 25,8 % (73/283) детей, проходивших лечение вориконазолом.

Нарушение показателей функции печени может быть связано с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или с применением более высоких доз. В большинстве случаев данные отклонения разрешались самостоятельно без необходимости в коррекции дозы во время лечения либо после корректировки дозы или отмены препарата.

В некоторых случаях у пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было ассоциировано с развитием серьёзной печёночной токсичности, включая случаи желтухи, редкие случаи гепатита и печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во время внутривенной инфузии вориконазола здоровым пациентам возникали реакции анафилактоидного типа, включая приливы крови к коже лица, лихорадку, усиление потоотделения, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, потерю сознания, тошноту, кожный зуд и сыпь. Указанные симптомы развивались непосредственно после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»).

Профилактика грибковых инфекций

В открытом многоцентровом сравнительном исследовании, где вориконазол или итраконазол применяли для первичной профилактики грибковых инфекций у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга без или с вероятной грибковой инфекцией, продолжительная отмена вориконазола на фоне развития нежелательных реакций отмечалась в 39,3 % по сравнению с 39,6% пациентов, принимавших итраконазол. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени приводили к отмене препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших лечение вориконазолом, и у 18 пациентов (7,1 %), принимавших итраконазол.

Применение у детей

Безопасность вориконазола была изучена у 288 пациентов (169 в возрасте от 2 до <12 лет и 119 в возрасте от 12 до <18 лет), получавших вориконазол для лечения (105) или профилактики (183) инфекций в рамках клинических исследований и у 158 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в рамках программ расширенного доступа.

Профиль нежелательных реакций при применении препарата у детей был схож с профилемем безопасности у взрослых. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. У 22 пациентов в возрасте младше 2 лет, получавших вориконазол в рамках программ расширенного доступа, было отмечено развитие следующих нежелательных реакций, для которых нельзя исключить связь с применением вориконазола: реакции фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение концентрации билирубина в плазме крови (1), повышение активности «печёночных» трансаминаз (1), сыпь (1) и отёк диска зрительного нерва (1).

Были получены пострегистрационные данные о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

Передозировка

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи произошли у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут.

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия — с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Взаимодействие

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов Р450, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.

Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.

Таблица взаимодействия

Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице ниже. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80-125 %. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.

Медицинский препарат [Принцип взаимодействия]

Взаимодействие

Изменения геометрического среднего (%)

Рекомендации по сопутствующему приему

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных исследований, повышение концентрации в плазме крови данных препаратов может привести к удлинению интервала QTc и к редким случаям развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы изоферментов цитохрома P450]

Несмотря на отсутствие данных исследований, карбамазепин и длительно действующие барбитураты могут существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.

Противопоказано

Эфавиренз

(ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

[индуктор изоферментов цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Использование стандартных доз вориконазола и стандартных доз эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки или большие дозы) противопоказано.

Вориконазол может использоваться вместе с эфавирензом, если доза вориконазола повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки.

Когда прекращается лечение вориконазолом, следует вернуть первоначальную дозу эфавиренза.

Эфавиренз, 400 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 200 мг 2 раза в сутки*

Эфавиренз, Сmах ↑38 %

Эфавиренз, AUCτ ↑44 %

Вориконазол, Сmах ↓61 %

Вориконазол, AUCτ ↓77 %

Эфавиренз, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом, 600 мг 1 раз в сутки:

Эфавиренз, Сmах

Эфавиренз, AUCτ ↑17 %

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, Сmах ↑23 %

Вориконазол, AUCτ ↓7 %

Алкалоиды спорыньи

(например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных, вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Сопутствующего применения вориконазола и рифабутина следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или увеличена с 200 мг до 350 мг внутрь 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой менее 40 кг).

Рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (в том числе, на предмет развития увеита), в случаях, когда рифабутин применяется совместно с вориконазолом.

Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки

Вориконазол, Сmах ↓69 % Вориконазол, AUCτ ↓78 %

Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 350 мг 2 раза в сутки

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, Сmах ↓4 %

Вориконазол, AUCτ ↓32 %

Рифабутин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*

Рифабутин, Сmах ↑195 %

Рифабутин, AUCτ ↑331 %

В сравнении с вориконазолом, 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, Сmах ↑104 %

Вориконазол, AUCτ ↑87 %

Рифампицин

(600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Вориконазол, Сmах ↓93 %

Вориконазол, AUCτ ↓96 %

Противопоказано

Ритонавир

(ингибитор протеазы) [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Ритонавир в высокой дозе (400 мг 2 раза в сутки)

Ритонавир, Сmах и AUCτ

Вориконазол, Сmах ↓66 %

Вориконазол, AUCτ ↓82 %

Противопоказано

Ритонавир в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки)*

Ритонавир, Cmax↓25 %

Ритонавир, AUCτ ↓13 %

Вориконазол, Сmах ↓24 %

Вориконазол, AUCτ ↓39 %

Следует избегать совместного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), за исключением случаев, когда предполагаемая польза применения вориконазола превышает потенциальный риск.

Зверобой продырявленный

[индуктор изофермента цитохрома P450; индуктор Р-гликопротеина]

300 мг 3 раза в сутки и сопутствующий прием вориконазола, 400 мг однократно

В рамках независимого опубликованного исследования:

Вориконазол, AUC0-∞ ↓59 %

Противопоказано

Эверолимус

[субстрат изофермента CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина]

Несмотря на отсутствие исследований считается, что вориконазол может существенно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Не рекомендуется совместное применение вориконазола и эверолимуса, так как ожидается, что вориконазол может существенно повысить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Флуконазол

(200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

Вориконазол, Сmах ↑57 %

Вориконазол, AUCτ ↑79 %

Изменения Сmах и AUCτ флуконазола не установлены.

Подходящий режим дозирования и частоты применения вориконазола и флуконазола не установлен. В случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется мониторинг связанных с приёмом вориконазола нежелательных реакций.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450]

Следует избегать совместного применения вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно назначать вместе с вориконазолом в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или от 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки — у пациентов с массой менее 40 кг).

Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки

Вориконазол, Сmах ↓49 %

Вориконазол, AUCτ ↓69 %

Фенитоин, 300 мг 1 раз в сутки и вориконазол, 400 мг 2 раза в сутки*

Фенитоин, Сmах ↑67 %

Фенитоин, AUCτ ↑81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки:

Вориконазол, Сmах ↑34 %

Вориконазол, AUCτ ↑39 %

Антикоагулянты

Варфарин

(30 мг однократно и вориконазол, 300 мг 2 раза в сутки)

[субстрат изофермента CYP2C9]

Максимальное повышение протромбинового времени примерно в 2 раза.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других показателей свертывающей системы крови, доза антикоагулянтов должна быть соответствующим образом скорректирована.

Пероральные антикоагулянты кумаринового ряда (например, фенпрокумон, аценокумарол)

[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных исследований, вориконазол может повышать концентрацию кумаринов в плазме крови, которые могут вызывать увеличение протромбинового времени.

Бензодиазепины

(например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

[субстраты CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и приводят к длительному седативному эффекту.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус

(2 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Сиролимус, Сmах ↑в 6,6 раз

Сиролимус, AUC0-∞ ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин

(у пациентов в стабильном состоянии с пересадкой почки, проходящих хроническую терапию циклоспорином)

Цикроспорин, Сmах ↑13 %

Циклоспорин, AUCτ ↑70 %

Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина на 50 % и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно следить за концентрацией циклоспорина в плазме крови и. при необходимости, повысить дозу.

Такролимус

(0,1 мг/кг однократно)

Такролимус, Сmах ↑117 %

Такролимус, AUCt ↑221 %

Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до трети от начальной и тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса в плазме крови может сопровождаться нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и. при необходимости, повысить дозу.

Опиаты длительного действия

[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон

(10 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Оксикодон, Сmах ↑в 1,7 раза

Оксикодон, AUC0-∞ ↑в 3,6 раза

Следует рассмотреть возможность сокращения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг связанных с опиатами нежелательных реакций.

Метадон

(32-100 мг 1 раз в сутки)

[субстрат изофермента CYP3A4]

R-метадон (активный), Сmах ↑31 %

R-метадон (активный), AUCτ ↑47 %

S-метадон, Сmах ↑65 %

S-метадон, AUCτ ↑103 %

Рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанной с метадоном, так как на фоне повышения его концентрации в плазме крови возможно развитие нежелательных реакций, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Состояние пациентов следует контролировать на предмет возможности развития нежелательных реакций и, при необходимости, корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен

(400 мг однократно)

S-ибупрофен, Сmах ↑20 %

S-ибупрофен, AUC0-∞ ↑100 %

Диклофенак

(50 мг однократно)

Диклофенак. Сmах ↑114 %

Диклофенак. AUC0-∞ 28 %

Омепразол

(40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат

изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

Омепразол, Сmах ↑116 %

Омепразол, AUCτ ↑280 %

Вориконазол, Сmах ↑15 %

Вориконазол, AUCτ ↑41 %

Вориконазол также может подавлять метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может привести к повышению концентраций в плазме крови этих препаратов.

Не требуется коррекция дозы вориконазола. Начиная лечение вориконазолом пациентов, принимающих омепразол в дозах 40 мг или выше, следует уменьшить дозу омепразола в 2 раза.

Пероральные контрацептивы*

[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19]

Норэтистерон/

этинилэстрадиол

(1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)

Этинилэстрадиол, Сmах ↑36 %

Этинилэстрадиол, AUCτ ↑61 %

Норэтистерон, Сmах ↑15 %

Норэтистерон, AUCτ ↑53 %

Вориконазол, Сmах ↑14 %

Вориконазол, AUCτ ↑46 %

Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия

[субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (20 мкг/кг однократно, сопутствующий прием налоксона)

В независимом опубликованном исследовании:

Алфентанил, AUC0-∞ ↑в 6 раз

Следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, суфентанил).

Следует постоянно контролировать состояние пациентов для предупреждения угнетения функции дыхания или развития других нежелательных эффектов, связанных с применением наркотических анальгетиков короткого действия.

При необходимости их доза может быть снижена.

Фентанил

(5 мкг/кг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Фентанил, AUC0-∞ ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие данных клинических исследований предполагается, что вориконазол может увеличить концентрацию в плазме крови статинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и могут привести к развитию рабдомиолиза.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины

(например, толбутамид, глипизид, глибурид)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Несмотря на отсутствие исследований, считается, что вориконазол может увеличивать концентрацию в плазме крови производных сульфонилмочевины и проводить к развитию гипогликемии.

Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Несмотря на отсутствие исследований, считается, что вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к нейротоксичности.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

(например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

[субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4]

Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in vitro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм указанных ингибиторов протеазы ВИЧ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне их применения.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности.

Может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

(например, делавирдин, невирапин)*

[субстраты изофермента CYP3A4, ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450]

Данные клинических исследований отсутствуют. В исследованиях in vitro было показано, что вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ, а метаболизм вориконазола может подавляться на фоне применения ННИОТ. Кроме того, на основании данных о влиянии эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов на предмет развития любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности.

Может потребоваться коррекция дозы препаратов.

Циметидин

(400 мг 2 раза в сутки)

[неспецифический ингибитор изоферментов цитохрома P450, повышает pH желудочного сока]

Вориконазол, Сmах ↑18 %

Вориконазол, AUCτ ↑23 %

Не требуется коррекция дозы.

Дигоксин

(0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

Дигоксин, Сmах

Дигоксин, AUCτ

Не требуется коррекция дозы.

Индинавир

(800 мг 3 раза в сутки)

[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Индинавир, Сmах

Индинавир, AUCτ

Вориконазол, Сmах

Вориконазол, AUCτ

Не требуется коррекция дозы.

Антибиотики из группы макролидов

Воздействие вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Не требуется коррекция дозы.

Эритромицин

(1 г 2 раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]

Вориконазол, Сmах и AUCτ

Азитромицнн

(500 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол, Сmах и AUCτ

Микофеноловая кислота

(1 г однократно)

[субстрат УДФ- глюкуронилтрансферазы ]

Микофеноловая кислота, Cmax

Микофеноловая кислота, AUCt

Не требуется коррекция дозы.

Преднизолон

(60 мг однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

Преднизолон, Сmах ↑11 %

Преднизолон, AUC0-∞ ↑34 %

Не требуется коррекция дозы.

Ранитидин

(150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока1

Вориконазол, Сmах и AUCτ

Не требуется коррекция дозы.

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с парентеральным питанием, а также с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе «Правила приготовления раствора» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. Albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Тем не менее in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.

Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжёлое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проартимогенными состояниями, такими как:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими проявлениями;

- сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать при необходимости, до начала лечения и во время лечения вориконазолом.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после её коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжёлой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в том числе с летальным исходом) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии.

В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц.

При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает его дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.

Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдалённым последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва. Следует отметить, что данными нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек

Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом редко отмечались случаи развития эксфолиативных кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, вориконазол следует отменить.

Кроме того, на фоне применения вориконазола возможно развитие фотосенсибилизации (включая веснушки, лентиго и солнечный кератоз) и псевдопорфирии. Рекомендуется всем пациентам, включая детей, избегать сильного или длительного воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом, а также принимать защитные меры, например, носить защищающую одежду и пользоваться солнцезащитными средствами с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов.

При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенесших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянное контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения «печеночных» ферментов на фоне применения вориконазола).

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота развития фототоксических реакций у детей выше.

В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами »).

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450)

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению Сmах и AUCτ вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.

Инфузионные реакции

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Весь неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с локальными нормативными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в тёмное время суток.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.

Хранение

Лиофилизат — при температуре не выше 25 °C.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) — при температуре от 2 до 8 °C в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) — при температуре от 20 до 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Лиофилизат — 2 года.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) — не более 24 ч.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) — не более 3 ч.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Вориконазол Сандоз: