Вориконазол-Тева

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

В 1 таблетке содержится: активное вещество вориконазол 50,0 мг/200,0 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,5 мг/250.0 мг, крахмал прежелатинизированный 21,5 мг/86,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,5 мг/42,0 мг, повидон- К30 4,0 мг/16,0 мг, магния стеарат 1,5 мг/6,0 мг; Опадрай Ⅱ 85F18378 белый (поливиниловый спирт 1,800 мг/7,200 мг, титана диоксид (E171) 1,125 мг/4,500 мг, макрогол-3350 0.909 мг/3,636 мг, тальк 0,666 мг/2,664 мг).

Таблетки 50 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой "ТЕVА« на одной стороне и »5289" — на другой стороне.

Таблетки 200 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой "ТЕVА« на одной стороне и »5290" — на другой стороне.

• Инвазивный аспергиллёз;
• тяжёлые инвазивные формы кандидоза (включая Candida krusei), устойчивые к флуконазолу;
• кандидоз пищевода;
• тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• тяжёлые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Повышенная чувствительность к вориконазолу и другим компонентам препарата; одновременное применение с лекарственными препаратами субстратами изофермента CYP3A4: терфенадином астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином; одновременное применение с сиролимусом; рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами; ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); эфавирензом (в дозах 400 мг и выше один раз в сутки с ворикопазолом в стандартных дозах); алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином); эифабутииом; препаратами Зверобоя продырявленного; детский возраст до 3 лет недостаточно данных но эффективности и безопасности); непереносимость лактозы; дефицит лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью), тяжёлая почечная недостаточность, одновременное применение с фенитоином. У пациентов с проаритмическими состояниями: врождённое или приобретенное увеличение интервала QТ, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия). Повышенная чувствительность к другим препаратам производным азолов; одновременное применение препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Препарат Вориконазол-Тева не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии препаратом Вориконазол-Тева.

Внутрь за 1 час или через 1 ч после приёма пищи.

Применение препарата Вориконазол-Тева следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный приём препарата при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приёма внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приёме, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

Подбор дозы

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приёма внутрь может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов, а у пациентов с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг каждые 12 часов.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе её снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч (или 100 мг каждые 12 ч для пациентов с массой те; а менее 40 кг).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу препарата Вориконазол-Тева увеличивают е 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении с эфавирензом дозу препарата Вориконазол-Тева следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, дозу эфавиренза снизить до 300 мг каждые 12 ч.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Применение у детей

Пpeпapaт в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребёнок может глотать таблетки.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность (перорального приёма препарата Вориконазол-Тева следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Если ребёнок может глотать таблетки, то дозу препарата округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток, то есть таблетки делить нельзя. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приёма внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь. Биоэквивалентность препарата Вориконазол-Тева в форме порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приёме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. Нет необходимости коррекции режима дозирования препарата Вориконазол-Тева у пациентов с нарушениями функции почек.

При остром повреждении печени с повышением активности «печёночных» трансаминаз (AЛТ, ACT) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности «печёночных» трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать препарат Вориконазол-Тева в стандартной насыщающей дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 3 до 12 лет — 200 мг 2 раза в сутки. Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени и/или почек не изучалось. Для детей в возрасте от 12 до 18 лет препарат применяется в тех же дозах, что и для взрослых.

Наиболее распространённые побочные реакции: зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, боль в животе. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1%, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, по менее 1%; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1% ; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01 %.

Аллергические реакции: нечасто — аллергический дерматит; редко — анафилактоидные реакции, крапивница; очень редко — ангионевротический отёк.

Со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка, периферические отёки; часто — ознобы, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечасто — наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, редко — желудочковая тахикардия по типу «пируэт», предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков; очень редко — желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто — повышение активности «печёночных» трансиамназ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтранспептидазы, концентрации билирубина в плазме крови, желтуха, холестатическая желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестаз; редко — холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печёночная недостаточность, панкреатит, отёк языка, перитонит; очень редко — псевдомембранозный колит, печёночная кома.

Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13,4 %. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после её коррекции) или при её отмене. У пациентов с серьёзными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжёлой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной Недостаточности, приводящей к смерти).

Со стороны эндокринной системы: редко — недостаточность коры надпочечников; очень редко — гипертиреоз, гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко — лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко — лимфангит.

Со стороны обмена веществ: часто — гипокалиемия; нечасто — гипонатриемия, гипогликемия; редко — гиперхолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; редко — артрит, периостит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии, гипертония; нечасто — вертиго; редко — печёночная энцефалопатия, судороги, сонливость, периферическая нейропатия, атаксия, отёк головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, обморок; очень редко — синдром Гийена-Барре, окулогирный криз, экстрапирамидные расстройства, бессонница, энцефалопатия.

Со стороны дыхательной системы: часто — острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких, синусит, нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь; часто — зуд, макулёзная сыпь, папулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, эритема, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отёк лица, пурпура; нечасто — лекарственная фиксированная эритема, экзема, псориаз; редко — токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия, синдром

Стивенса-Джонсона, плоскоклеточный рак кожи; очень редко — дискоидная красная волчанка, многоформная эритема.

Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Со стороны органов чувств: часто — зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко — блефарит, неврит зрительного нерва, отёк соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко — кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах. Зрительные нарушения отмечаются часто (примерно у 30 % затуманивание зрения, изменения цветового зрения, фотофобия), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 мин, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдалённом периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (более 29 дней) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко — повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко — некроз почечных канальцев.

Симптомы: имеется сообщение о единичном случае фотофобии.

Лечение: антидот не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, возможно проведение гемодиализа.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Комбинации, при которых наблюдаются значительные изменения концентрации вориконазола в плазме крови

Комбинации, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

Циметидин

При одновременном применении с циметидином (неспецифический ингибитор системы изоферментов CYP450) в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_max и AUC вориконазола повышаются на 18 % и 23% соответственно.

Ранитидин

Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении не оказывает существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Эритромицин

Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) при применении в дозе 1 г 2 раза в сутки не оказывают существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Азитромицин

Азтромицин в дозе 500 мг 1 раз в сутки не оказывают существенного влияния на C_max и AUC вориконазола. Влияние вориконазола на метаболизм азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Рифампицин

При одновременном применении с рифампицином (индуктор системы изоферментов CYP450) в дозе 600 мг в сутки C_max и AUC вориконазола снижаются на 93 % и 96% соответственно.

Ритонавир

Ритонавир (индуктор системы изоферментов CYP450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, снижалось на 66 % и 82% соответственно. При этом C_max и AUC ритонавира не изменяется.

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.

При сочетании с низкими дозами ритонавира 100 мг 2 раза в сутки C_max и AUC ритонавира снижаются на 25 % и 13% соответственно. C_max и AUC вориконазола снижаются на 24 % и 9% соответственно. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола не известно. Одновременно применение вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Карбамазепин и барбитураты

При одновременном применении с мощными индукторами системы изоферментов CYP450 (карбамазепином) или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось.

Сиролимус

При одновременном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг однократно) в 6.6 раз и в 11 раз соответственно.

3веробой продырявленный

При одновременном применении зверобоя продырявленного 300 мг 3 раза в сутки с однократной дозой вориконазола 400 мг наблюдается снижение AUC вориконазола на 59 %.

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса, поэтому одновременное применение не рекомендуется. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Рифабутин

При одновременном применении рифабутин (индуктор системы изоферментов CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает C_max и AUC вориконазола (200 мг 1 раз в сутки) на 69 % и 78% соответственно. При одновременном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 мг 2 раза в сутки) составляет соответственно 96 % и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза в сутки). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки C_max и AUC соответственно на 104 % и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает C_max и AUC рифабутина на 195 % и 331% соответственно).

Алкалоиды спорыньи

Пpи одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма.

Комбинации, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

Циклоспорин

При одновременном применении у пациентов, перенёсших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13 % и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксичности. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус

При одновременном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117 % и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксичностью. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты (субстраты изофермента CYP3A4)

Оксикодон (10 мг однократно)

При одновременном применении C_max и AUC оксикодона повышается в 1,7 раз и 3,6 соответственно. Следует оценить возможность снижения дозы оксикадона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.

Meтадон (32-100 мг один раз в сутки)

При одновременном применении C_max и AUC R-метадона (активного метаболита) повышается на 31 % и 47% соответственно. C_max и AUC S-метадона повышается на 65 % и 103% соответственно. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты изофермента CYP2C9)

Ибупрофен (400 мг однократно)

При одновременном применении C_max и AUC S-ибупрофен повышается на 20 % и 100% соответственно.

Диклофенак (50 мг однократно)

При одновременном применении C_max и AUC диклофенака повышается на 114 % и 78% соответственно.

Варфарина

Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза в сутки) и варфарина (30 мг 1 раз в сутки) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93 %. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Фенпрокумон, аценокумарол

Вориконазол при одновременном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты изоферментов CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производных сульфонилмочевины

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты изофермента CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При одновременном применении флуконазола 200 мг 1 раз в сутки C_max и AUC вориконазола повышается на 57 % и 79% соответственно. Изменения C_max и AUC флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Ловастатин

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат изофермента CYP3А4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4). При одновременном применении возможно повышение концентрации в плазме стабилизирующихся под действием изофермента CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоидов барвинка

При одновременном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты изофермента CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Преднизолон

Комбинации, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат изофермента CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно, на 11 % и 34% соответственно.

Дигоксина

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_max и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки.

Mикофеноловая кислота

При одновременном применении вориконазол не оказывает влияния на C_max и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 г.

Двустороннее взаимодействие

Эфавиренз

При одновременном применении с вориконазолом (в дозе 200 мг 2 раза в сутки) эфавиренз (индуктор системы изоферментов изофермента CYP450, ингибитор и субстрат для изофермента CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки, в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61 % и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38 % и 44% соответственно. Данная комбинация противопоказана.

При одновременном применении 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки, в сравнении с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки C_max эфавиренза не изменяется и AUC эфавиренза повышается на 17 %. В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки C_max вориконазола повышается на 23 % и AUC вориконазола снижается на 7 %. Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 м г 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Фенитоин

При одновременном применении фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор системы изоферментов CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает C_max и AUC вориконазола на 49 % и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает C_max и AUC фенитоина на 67 % и 81% соответственно (при необходимости одновременного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

Омепразол

При одновременном применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки омепразол (ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) повышает C_max и AUC вориконазола на 15 % и 41% соответственно, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116 % и 280% соответственно, следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, дозу омепразола следует уменьшить вдвое. Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-К^--АТФ-азы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении в дозе 1 мг/0,35 мг один раз в сутки норэтистерон/этинилэстрадиола (субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19), повышается C_max и AUC этинилэстрадиола на 36 % и 61% соответственно; повышается C_max и AUC норэтистерона на 15 % и 53% соответственно, повышается C_max и AUC вориконазола на 14 % и 46% соответственно.

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

При применении однократной дозы алфентанила 20 мкг/кг с одновременным применением налаксона AUC алфентанила повышается в 6 раз.

При приёме однократной дозы фентанила 5 мкг/кг AUC фентанила повышается в 1,34 раза. Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Индинавир

Индинавир (ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 раза в сутки, не оказывает существенного влияния на величину C_max и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_max и AUC индинавира.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (ингибиторы субстраты и изофермента CYP3A4) следует контролировать состояние пациента с целью предупреждения развития возможных токсических эффектов и/или недостаточности действия, так как исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ненуклеозидных ингибиторов образной транскриптазы (субстраты изофермента CYP3A4, ингибиторы или индукторы системы изоферментов CYP450), а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов Лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенная минимальная подавляющая концентрация не всегда позволяет предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями фибрилляции желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями препарат Вориконазол-Тева следует назначать с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у пациентов с серьёзными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печёночные пробы и концентрацию билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии. Необходим контроль функции печени как у детей, так и у взрослых.

У пациентов с факторами риска развития острого панкреатита (недавно перенесённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) при терапии препаратом Вориконазол-Тева необходимо контролировать показатели активности амилазы и липазы сыворотки крови.

У пациентов, получавших препарат Вориконазол-Тева, сообщалось о нарушениях со стороны органа зрения (см. раздел «Побочное действие»). По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отёк соска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Вориконазол-Тева.

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию препаратом Вориконазол-Тева следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с препаратом Вориконазол-Тева увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических aнальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

У пациентов, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдались случаи развития острой почечной недостаточности. В период применения препарата следует контролировать показатели функции почек (в том числе уровень креатинина в сыворотке крови).

При появлении аллергических реакций препарат следует отменить. Пациенты, применяющие препарат Вориконазол-Тева, должны избегать пребывания на солнце и ультрафиолетового облучения.

При необходимости одновременного применения препарата Вориконазол-Тева и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

При необходимости одновременного применения препарата Вориконазол-Тева и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить её под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций следует избегать выполнения действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в том числе вождения автомобиля. При приёме препарата пациенты не должны водить автомобиль в тёмное время суток.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг, 200 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противогрибковое средство

• АТХ

  J02AC03

• Действующее вещество

  Вориконазол