Достарлимаб

Достарлимаб — гуманизированное моноклональное антитело против PD-1, которое связывается с высокой аффинностью с рецептором PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max):

• Доза 500 мг — 171 мкг/мл;
• Доза 1000 мг — 309 мкг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»):

• Доза 500 мг — 35 730 мкг × ч/мл;
• Доза 1000 мг — 95 820 мкг × ч/мл.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 5,3 л

Биотрансформация

Метаболизируется в небольшие пептиды и аминокислоты катаболическими путями.

Элиминация

Период полувыведения — 25,4 дня.

Клиренс (Cl) — 0,007 л/ч.

Лечение женщин с рецидивирующим или распространённым раком эндометрия, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующими или распространёнными солидными опухолями с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК.

• Гиперчувствительность,
• беременность,
• лактация (грудное вскармдивание),
• отсутствие адекватных мер контрацепции.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения достарлимаба у беременных женщин не проведено.

Основываясь на механизме действия, может нанести вред плоду при приёме во время беременности.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных, показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может привести к повышенному риску иммунного отторжения развивающегося плода, что приводит к гибели плода.

В период лечения достарлимабом и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего достарлимаб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если достарлимаб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение достарлимаба при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения достарлимаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли достарлимаб в материнское молоко.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания в период лечения достарлимабом и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозы не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — корректировка дозировки не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Внутривенно.

Дозы с 1 по 4: 500 мг каждые 3 недели.

Доза 5 и последующие (начиная через 3 недели после 4-ой дозы): 1000 мг каждые 6 недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Часто — гипотония (9,9%).

Частота не определена — брадикардия, сердечная недостаточность, бронхоспазм, реакции в месте инфузии, гиперкалиемия, гиперкалиемический почечный канальцевый ацидоз, гиперчувствительность.

Монотерапия

Очень часто

Все оценки:

• Усталость (42–49 %);
• Снижение уровня лимфоцитов (33–46 %);
• Снижение уровня альбумина (26–36 %);
• Анемия (30–35 %);
• Повышение уровня креатинина (21–33 %);
• Тошнота (22–32 %);
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (26–31 %);
• Диарея (25–29 %);
• Снижение уровня натрия (21–29 %);
• Снижение уровня магния (16–28 %);
• Запор (16–23 %);
• Рвота (17–23 %);
• Снижение уровня калия (14–22 %);
• Снижение уровня лейкоцитов (18–21 %);
• Сыпь (14–21 %);
• Зуд (15–19 %);
• Инфекция мочевыводящих путей (19 %);
• Снижение уровня нейтрофилов (12–17 %);
• Снижение уровня аппетита (12–15 %);
• Кашель (13–15 %);
• Повышение уровня трансаминаз (12–13 %);
• Пирексия (12–13 %);
• Гипотиреоз (≤11 %).

3 и 4 класс:

• Анемия (11–18 %);
• Снижение уровня лимфоцитов (7–15 %);
• Повышение уровня уровня калия (14 %).

Часто

Все оценки:

• Иммуноопосредованный гипотиреоз (8 %);
• Повышенное содержание кальция (6–8 %);
• Повышение уровня общего билирубина (7 %);
• Повышенное содержание магния (4,1 %);
• Снижение уровня кальция (2,6 %);
• Иммуноопосредованный гипертиреоз (2,3 %);
• Иммуноопосредованный пневмонит (2,3 %);
• Иммуноопосредованный колит (1,3 %);
• Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность (1,2 %).

3 и 4 класс

• Миалгия (≤10 %);
• Снижение уровня натрия (4,9–5 %);
• Инфекция мочевыводящих путей (4 %);
• Повышение уровня трансаминаз (3–4 %);
• Усталость (3,3–3,4 %);
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (2,7–3,4 %);
• Повышение уровня креатинина (1,1–3,4 %);
• Снижение уровня альбумина (2,2–2,7 %);
• Диарея (1,5–2,7 %);
• Снижение уровня нейтрофилов (1,5–2,7 %);
• Снижение уровня лейкоцитов (1,1–2 %);
• Снижение уровня магния (1,1–2 %);
• Снижение уровня калия (1,1–2 %);
• Повышенное содержание кальция (1,1–2 %);
• Рвота (1,5 %);
• Повышение уровня общего билирубина (1,5 %);
• Повышенное содержание магния (1,5 %);
• Снижение уровня кальция (1,5 %);
• Зуд (0,4–1,3 %);
• Повышение уровня уровня калия (1,1 %);
• Иммуноопосредованный пневмонит (1 %).

Менее 1 %

Все оценки:

• Иммуноопосредованный тиреоидит, гепатит и нефрит.

3 и 4 класс:

• Тошнота;
• запор;
• сыпь;
• инфузионные реакции;
• иммуноопосредованный гипертиреоз, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность и колит.

Клинически значимые нежелательные реакции <10% (частичный список)

• Иридоциклит;
• Сепсис;
• Острое повреждение почек;
• Гепатоцеллюлярное повреждение;
• Дыхательная недостаточность (смертельная).

Иммуноопосредованные побочные реакции, возникающие у <1 % пациентов с монотерапией или другими антителами, блокирующими PD–1/PD–L1

• Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис, синдром Гийена–Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия
• Сердечно–сосудистые: миокардит, перикардит, васкулит
• Глаза: увеит, ирит, другие воспалительные токсические поражения глаз (некоторые из них связаны с отслойкой сетчатки), нарушение зрения (например, слепота)
• Желудочно–кишечный тракт: панкреатит, Повышение уровня уровня сывороточной амилазы/липазы, гастрит, дуоденит
• Опорно–двигательный аппарат и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз с сопутствующими последствиями (например, почечная недостаточность), артрит, ревматическая полимиалгия
• Эндокринная система: гипопаратиреоз
• Другие (гематологические/иммунные): аутоиммунная гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопения, отторжение трансплантата солидного органа, отторжение другого трансплантата (например, отторжение трансплантата роговицы)

Комбинированная терапия с карбоплатином/паклитакселом

>50 %

Все оценки

• Снижение уровня гемоглобина (79 %);
• Повышение уровня креатинина (75 %);
• Периферическая невропатия (64 %);
• Снижение уровня лейкоцитов (62 %);
• Усталость (56 %);
• Тошнота (54 %);
• Алопеция (54 %).

>10–50 %

Все оценки

• Снижение уровня количества тромбоцитов (48 %);
• Повышение уровня уровня глюкозы (47 %);
• Снижение уровня лимфоцитов (44 %);
• Снижение уровня магния (44 %);
• Снижение уровня нейтрофилов (42 %);
• Повышение уровня АСТ (38 %);
• Сыпь (37 %);
• Артралгия (37 %);
• Запор (35 %);
• Диарея (32 %);
• Повышение уровня АЛТ (30 %);
• Снижение уровня калия (30 %);
• Снижение уровня альбумина (29 %);
• Снижение уровня натрия (29 %);
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (28 %);
• Боль в животе (24 %);
• Одышка (23 %);
• Снижение уровня аппетита (22 %);
• Инфекция мочевыводящих путей (21 %);
• Повышение уровня амилазы (21 %);
• Снижение уровня фосфата (21 %);
• Рвота (20 %);
• Иммуноопосредованный гипотиреоз (12 %).

3 и 4 класс

• Снижение уровня гемоглобина (14 %);
• Снижение уровня лимфоцитов (14 %);
• Снижение уровня нейтрофилов (14 %);
• Снижение уровня лейкоцитов (13 %);

1–10 %

Все оценки

• Иммуноопосредованный гипертиреоз (3,3 %).

3 и 4 класс

• Повышение уровня уровня глюкозы (10 %);
• Сыпь (7 %);
• Снижение уровня калия (6 %);
• Снижение уровня натрия (6 %);
• Повышение уровня амилазы (5 %);
• Периферическая нейропатия (4,1 %);
• Снижение уровня количества тромбоцитов (4,1 %);
• Усталость (3,3 %);
• Инфекция мочевыводящих путей (3,3 %);
• Повышение уровня АСТ (3,3 %);
• Тошнота (2,9 %);
• Боль в животе (2,5 %);
• Повышение уровня АЛТ (2,5 %);
• Снижение уровня аппетита (0,4–2,1 %);
• Снижение уровня магния (2,1 %);
• Диарея (1,7 %);
• Одышка (1,7 %);
• Рвота (1,7 %);
• Повышение уровня креатинина (1,7 %);
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (1,7 %);
• Артралгия (1,2 %);
• Снижение уровня фосфата (1,2 %).

<1 %

3 и 4 класс

• Запор
• Снижение уровня альбумина
• Иммуноопосредованный гипофизит, гипертиреоз и сахарный диабет 1 типа

Клинически значимые побочные эффекты <20% (частичный список)

• Тиреоидит, надпочечниковая недостаточность
• Энцефалопатия
• Гипертония, кровотечение
• Сепсис, септический шок (смертельный)
• Тромбоэмболия лёгочной артерии

Этрасимод и достарлимаб взаимно усиливают действие друг друга за счёт иммунодепрессивного эффекта. Повышается риск возникновения инфекции. Рекомендуется избегать совместного применения или использовать альтернативный препарат. Риск аддитивных эффектов иммунной системы при приёме этрасимода не изучался в сочетании с противоопухолевой, иммуномодулирующей или некортикостероидной иммунодепрессивной терапией.

Амоксициллин, ампициллин, цефаклор, цефадроксил, цефазолин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефепим/энметазобактам, цефепим/таниборбактам, цефидерокол, цефиксим, цефотаксим, цефотетан, цефокситин, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефтаролина фосамил, цефтазидим, цефтазидим/авибактам, цефтибутен, цефтизоксим, цефтобипрол медокарил натрия, цефтолозан/тазобактам, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин, циклоксациллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин, пиперациллин, сульбактам/дурлобактам снижают действие достарлимаба по неуказанному механизму взаимодействия — рекомендуется использовать осторожно/контролировать. Совместное применение может повлиять на терапевтические эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек.

Может вызвать серьёзные или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Необходимо следить за признаками и симптомами реакций, связанных с инфузией.

Сообщалось о тяжёлых инфекциях (например, сепсисе, герпетическом энцефалите, микобактериальной инфекции), приводящих к забрюшинному кровоизлиянию; наиболее распространённой инфекцией была инфекция верхних дыхательных путей. Необходимо следить за признаками и симптомами инфекции.

Достарлимаб может нанести вред плоду. Женщин с репродуктивным потенциалом в период лечения достарлимабом и в течение как минимум 4-х месяцев после последней дозы должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Иммуноопосредованные побочные реакции

• Тяжёлые или фатальные иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любой системе органов или ткани.
• Может начаться в любое время после начала действия антитела, блокирующего запрограммированную смерть 1 (PD-1)/лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1); может проявиться во время лечения и после его прекращения
• Могут возникнуть иммуноопосредованный пневмонит, колит, гепатит, заболевания щитовидной железы, тиреоидит, гипотиреоз, нефрит или гипертиреоз.
• Может вызвать первичную или вторичную недостаточность надпочечников.
• Сообщалось о сахарном диабете 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом. Необходимо контролировать гипергликемию или другие признаки и симптомы диабета. Начинать лечение инсулином по клиническим показаниям. Приостановить или полностью прекратить лечение в зависимости от тяжести заболевания
• Возникали иммуноопосредованная сыпь или дерматит (буллёзный и эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, ТЭН, синдром DRESS).
• Внимательно следить за симптомами и признаками, которые могут быть клиническими проявлениями скрытых иммуноопосредованных побочных реакций.
• Если есть подозрение на иммуноопосредованные побочные реакции, требуется инициировать соответствующее обследование для исключения альтернативных этиологий, включая инфекцию. Незамедлительно назначить медикаментозное лечение, включая консультации со специалистами по мере необходимости.
• Гипофизит (3 степени) отмечен у пациентов, получавших достарлимаб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом. Потребовались системные кортикостероиды, и явление разрешилось. Приём достармлимаба был приостановлен, и пациент возобновил лечение
• Гипофизит (степень 2) отмечен при использовании в качестве единственного агента. Потребовались системные кортикостероиды, и явление не разрешилось. Достармлимаб был отменён, и пациент возобновил лечение.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

• У пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), до или после лечения антителом, блокирующим PD-1/PD-L1, могут возникнуть смертельные и другие серьёзные осложнения.
• Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, окклюзионную болезнь вен печени после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины).
• Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Внимательно следить за признаками осложнений, связанных с трансплантацией, и оперативно вмешиваться; оценивать пользу и риски лечения антителом, блокирующим PD-1/PD-L1, до или после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• АТХ

  L01XC40, L01FF07

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)