Креземба^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит:

Действующее вещество: Изавуконазония сульфат 372,6 мг (соответствует 200 мг изавуконазола).

Вспомогательные вещества: маннитол 96 мг, серная кислота до pH 1,3–1,6.

Лиофилизированная масса от белого до жёлтого цвета.

Препарат КРЕЗЕМБА^® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• инвазивный аспергиллёз;
• мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина B.

Следует принимать во внимание официальные инструкции по надлежащему применению противогрибковых средств.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременный приём кетоконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный приём ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный приём мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Препарат применяют с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов.

Препарат применяют с осторожностью у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид.

Препарат не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА^® требует осторожности, включая: кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты — субстраты BCRP (белок устойчивости рака молочной железы); лекарственные препараты — субстраты CYP2B6 (особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как, циклофосфамид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»), У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА^® следует избегать, включая: преднизон, апрепитант, пиоглитазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Данные по применению препарата КРЕЗЕМБА^® у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат КРЕЗЕМБА^® не следует использовать при беременности, за исключением случаев тяжёлых или потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, для лечения которых может использоваться изавуконазол, если предполагаемая польза перевешивает возможный риск для плода.

Женщины способные к деторождению

Препарат КРЕЗЕМБА^® не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции.

Грудное вскармливание

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсичности на животных показали, что изавуконазол и его метаболиты проникают в молоко.

Нельзя исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка.

Матерям не следует кормить грудью во время применения препарата КРЕЗЕМБА^®.

Фертильность

Отсутствуют данные о воздействии изавуконазола на фертильность у людей. Исследования на животных не выявили снижения фертильности у самцов и самок крыс.

Препарат КРЕЗЕМБА^® предназначен для перорального приёма или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приёме внутрь (98 %; см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Взрослые пациенты

Насыщающая доза

Терапию следует начинать с введения указанной насыщающей дозы препарата КРЕЗЕМБА^® внутривенно.

^а Переход на поддерживающие дозы происходит через 12–24 часа после введения последней насыщающей дозы.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Для продолжительной терапии, длительностью более 6 месяцев, следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА^® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат КРЕЗЕМБА^® не изучался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»).

Приготовление раствора для инфузий

При приготовлении препарата необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат КРЕЗЕМБА^® следует растворить в 5 мл воды для инъекций. Полученный концентрат представляет собой прозрачный от бесцветного до желтоватого цвета раствор, свободный от видимых частиц. Концентрат сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или в течение 6 ч при хранении при комнатной температуре.

Для приготовления раствора для инфузий полученный концентрат переносят в инфузионный флакон, содержащий не менее 250 мл совместимых инфузионных жидкостей:

• — 0,9 % раствор натрия хлорида
• — 5 % раствор декстрозы

Инфузионный раствор должен быть осторожно перемешан. Следует избегать вибраций и встряхивания инфузионного пакета. Концентрация раствора для инфузий приблизительно 1,5 мг/мл изавуконазония сульфата (или 0,8 мг/мл изавуконазола). Внутривенную инфузию следует проводить в течение, по меньшей мере, 1 часа, чтобы снизить риск появления инфузионных реакций. Инфузию необходимо проводить при помощи инфузионной системы со встроенным фильтром с микропористой мембраной с размером пор от 0,2 мкм до 1,2 мкм. Не смешивать в одной инфузионной системе с другими лекарственными препаратами. Ранее установленный внутривенный катетер следует промыть 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором декстрозы.

Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведён перечень нежелательных реакций при применений изавуконазола при терапии инвазивных грибковых инфекций в зависимости от системно-органного класса и частоты.

Частота нежелательных реакций определяется таким образом: очень частые явления (> 1/10); частые явления (от >1/100 до <1/10) и нечастые явления (от >1/1 000 до <1/100). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьёзности.

˄ Указывает на группирование соответствующих предпочтительных терминов в одно медицинское явление.

# См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Бред включает случаи спутанности сознания.

К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемию, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

Влияние на результаты лабораторных анализов В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Aspergillus или другими мицелиальными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении трансаминаз печени (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) у 4,4 % пациентов, получивших препарат КРЕЗЕМБА^®. Отмечено повышение трансаминаз >10 × ВГН у 1,2 % пациентов, получавших изавуконазол.

Симптомы

Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приёму изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приёма сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приёма терапевтической дозы (эквивалентной приёму изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.

Лечение

Изавуконазол не выводится путём гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола Изавуконазол является субстратом цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Лекарственные препараты, которые ингибируют CYP3A4/5

Одновременное применение препарата КРЕЗЕМБА^® и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»), В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы препарата КРЕЗЕМБА^® не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы препарата КРЕЗЕМБА^® не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.

Лекарственные препараты, которые индуцируют CYP3A4/5

Одновременный приём препарата КРЕЗЕМБА^® и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к лёгкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг дважды в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»), Способность препарата КРЕЗЕМБА^® влиять на воздействие других лекарственных средств.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4/5

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение препарата КРЕЗЕМБА8 с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2B6

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с препаратом КРЕЗЕМБА^® может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), совместное применение с препаратом КРЕЗЕМБА^® может привести к повышению концентрации субстратов P-gp в плазме крови.

Лекарственные препараты, транспортируемые белком устойчивости рака молочной железы (BCRP)

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата КРЕЗЕМБА^® и субстратов BCRP.

Лекарственные препараты, экскретируемые почками посредством белков переносчиков

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT 2). Совместное применение препарата КРЕЗЕМБА^® с препаратами, которые являются субстратами OCT 2 может привести к повышению концентрации этих, препаратов в плазме крови.

Субстраты уридиадифосфатглюкуронилтрансфераз (УГГ)

Изавуконазол является слабым ингибитором У ГТ; совместное применение препарата КРЕЗЕМБА^® с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между изавуконазолом и совместно принимаемыми лекарственными препаратами в зависимости от их терапевтического класса приведены в таблице 2 (повышение указано знаком понижение — Если не указано иное, исследования, описанные в таблице 2, были проведены с использованием рекомендованной дозы препарата КРЕЗЕМБА^®.

ННИОТ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; P-gp, Р-гликопротеин.

^a) % уменьшение среднего значения минимального уровня, %.

^b) Применение индинавира было изучено только после однократной дозы изавуконазола, равной 400 мг.

AUC_{inf = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме крови, экстраполированное к бесконечности;}

AUC_tau = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме кров в течение 24 часового интервала в равновесном состоянии;

C_max = пиковая концентрация в плазме крови;

C_min,ss = минимальные уровни в равновесном состоянии.

Гиперчувствительность

Следует с осторожностью назначать препарат КРЕЗЕМБА^® пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственную сыпь, зуд и сыпь.

Инфузионные реакции

Поступали сообщения о появлении следующих инфузионных реакций при внутривенном введении препарата КРЕЗЕМБА^®: артериальной гипотензии, одышки, головокружения, парестезии, тошноты и головной боли (см. раздел «Побочное действие»). При появлении подобных реакций рассмотрите необходимость прекращения инфузии.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции

Поступали сообщения о появлении тяжёлых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми средствами из группы азолов. При появлении тяжёлой нежелательной реакции со стороны кожи следует отменить препарат КРЕЗЕМБА^®.

Сердечно-сосудистая система

Укорочение интервала QT

Препарат КРЕЗЕМБА^® противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата КРЕЗЕМБА^® пациентам, принимающим препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, таких как руфинамид.

Повышение активности печёночных трансаминаз

В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печёночных трансаминаз (см. раздел «Побочное действие»). Повышение активности печёночных трансаминаз редко требует прекращения применения препарата КРЕЗЕМБА^®. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печёночных ферментов. Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых препаратов из группы азолов, включая препарат КРЕЗЕМБА^®.

Тяжёлое нарушение функции печени

Применение препарата КРЕЗЕМБА^® у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы CYP3A4/5

Кетоконазол противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Для мощного ингибитора CYP3A4/5 лопинавира/ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5 коррекции дозы препарата КРЕЗЕМБА^® не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индукторы CYP3A4/5

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к лёгкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты

Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором CYP3A4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может быть увеличено при совместном применении с препаратом КРЕЗЕМБА^®. Одновременное применение препарата КРЕЗЕМБА^® с субстратами CYP3A4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Субстраты CYP2B6

Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с препаратом КРЕЗЕМБА^®. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с препаратом КРЕЗЕМБА^®. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с препаратом КРЕЗЕМБА^® противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5 (см. раздел «Противопоказания»).

Субстраты P-gp

Изавуконазол может увеличить воздействие препаратов, которые являются субстратами P-gp. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с препаратом КРЕЗЕМБА^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ограниченность клинических данных

Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицин B) было неприемлемым.

Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные по чувствительности были доступны только в небольшом подмножестве случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для in vitro ингибирования, сильно варьируют между родами / видами в пределах разновидностей Mucorales и, как правило, превышают концентрации, необходимые для ингибирования родов Aspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллёза.

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.

Хранить при температуре 2–8 °С.

Восстановленный раствор стабилен в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или в течение 6 ч при хранении при комнатной температуре.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Baxter Pharmaceutical Solutions, LLC, США

Almaс Pharma Services, Limited, Великобритания