Тимазид®
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Описание
Капсулы твердые, желатиновые, непрозрачные, корпус белого цвета, крышка жёлтого цвета; капсулы № 0 (дозировка 200 мг), капсулы № 3 (дозировка 100 мг).
Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Зидовудин является аналогом тимидина и относится к группе нуклеозидных противовирусных препаратов. Обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В инфицированных вирусом клетках человека зидовудин фосфорилируется под действием тимидинкиназы до азидотимидинтрифосфата, который является субстратным ингибитором обратной транскриптазы ретровирусов: при внедрении азидотимидинтрифосфата в синтезируемую цепь ДНК вируса дальнейшее её образование блокируется, воспроизведение вируса останавливается, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента. Конкурентная ингибирующая активность, азидотимидинтрифосфата в отношении обратной транскриптазы ВИЧ примерно в 100 раз превосходит таковую для ДНК-полимеразы альфа-клеток человека, таким образом, зидовудин не оказывает влияния на нормальный метаболизм организма человека.
Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae in vitro, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и Citrobacter, а также Escherichia coli, при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину.
Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa in vitro не установлена.
В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл (7 мкмоль/л)) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении других простейших активность отсутствует.
Фармакокинетика
Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Сmах) в крови достигается через 30–90 минут, биодоступность составляет 63 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы.
Хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Обнаруживается в грудном молоке. Метаболизм происходит в печени с образованием глюкуронида, который выводится из организма почками с мочой.
У пациентов с нарушениями функции печени возможна кумуляция зидовудина за счёт снижения глюкуронирования в печени.
Данные о фармакокинетике зидовудина у беременных женщин ограничены, так же как и у пожилых пациентов.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические данные зидовудина сходны с таковыми у взрослых.
Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38 %). Биодоступность у новорождённых в возрасте до 14 дней — 89 %, старше 14 дней — 61%.
Приём с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания.
При назначении препарата внутрь 200 мг 6 раз в сутки максимальная концентрация (Сmах) — 1,5 мкг/мл плазмы, минимальная концентрация (Сmax) — 0,1 мкг/мл плазмы. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ — 24 % от концентрации в плазме крови у детей. Проходит через плаценту (концентрация в тканях центральной нервной системы (ЦНС) у 13-недельного плода — 0,01 мкмоль/л, что ниже эффективных противовирусных концентраций).
Объём распределения у взрослых и детей — 1,4-1,7 л/кг (42-52 л/м2). Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выведение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путём.
Средний период полувыведения (T½) из клеток — 3,3 ч; из сыворотки крови у взрослых — около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) — 1,4-2,9 ч; при циррозе — варьирует в зависимости от степени выраженной печёночной недостаточности, в среднем, 2,4 ч; у детей в возрасте 2 недели — 13 лет — 1-1,8 ч, до 14 дней — 3 ч, у новорождённых, матери которых получали Тимазид® — 13 ч.
Почечный клиренс — 27,1 мл/мин/кг, у детей — 30,9 мл/мин/кг, превышает КК. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной неактивный метаболит — 3'-азидо-3'-дезокси-5’-О-бета-D-глюкопирануронозилтимидин, T½ при нормальной функции почек — 1 ч, при почечной недостаточности — 8 ч, при анурии — 29-94 ч, при циррозе — варьирует от степени печёночной недостаточности, в среднем, около 2,4 ч; выводится почками и не обладает противовирусной активностью.
В неизменном виде зидовудин выводится почками на 14-18 %, у детей — 30%; в виде глюкуронидов — 60-74 %, у детей — 45%. Не кумулирует; при хронической печёночной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от инфицированной матери ребёнку во время беременности и родов.
Профилактика заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к зидовудину или любому компоненту препарата;
- лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75 × 109/л или 750 в мкл);
- анемия (гемоглобин (Нb) — ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
- тромбоцитопения (тромбоциты менее 25 тыс. в мкл);
- повышение аминотрансфераз и креатинина более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы;
- дефицит лактазы;
- непереносимость лактозы;
- глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- дети младше 3-х лет с массой тела менее 30 кг.
С осторожностью
При лечении Тимазидом® следует тщательно наблюдать пациентов с угнетением костномозгового кроветворения, дефицитом витамина и фолиевой кислоты, с избыточной массой тела, печёночной недостаточностью, гепатомегалией, гепатитом или при любых известных факторах риска заболеваний печени, в пожилом возрасте.
Беременность и лактация
Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в грудном молоке.
Препарат не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. Применять препарат до 14 недель беременности можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Женщины, применяющие Тимазид®, не должны кормить грудью.
Способ применения и дозы
Внутрь взрослым по 600-800 мг в сутки в 3-4 приёма. При поражениях ЦНС ВИЧ суточную дозу удваивают.
Детям старше 3-х лет препарат назначают из расчёта 10–20 мг/кг в сутки.
При выраженных побочных эффектах доза может быть снижена у взрослых до 300 мг в сутки и у детей из расчёта до 5 мг/кг.
Курс лечения — длительный, практически неограниченный срок. Возможны перерывы в курсе лечения до 1 месяца.
Во время беременности женщинам, сохраняющим беременность, рекомендуется приём препарата по 100 мг 5 раз в день, начиная с 14 недели беременности и до родов.
Специальных данных об изменении дозировки у пожилых людей нет.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью следует назначать препарат в более низких дозах. Дальнейшие изменения в дозировке должны коррелировать с гематологическими параметрами и клинической реакцией на препарат.
При печёночной недостаточности может также потребоваться коррекция дозы: врачу следует обращать внимание на признаки непереносимости препарата и, при необходимости, увеличивать интервалы между введением доз.
Для профилактики заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, а также в других случаях парентерального риска ВИЧ-инфицирования, рекомендуется принимать препарат как можно раньше, но не позднее чем через 72 часа после возможного инфицирования по 200 мг 3 раза в день в течение 4 недель.
При снижении гемоглобина (Нb) на 25 % от исходного и числа нейтрофилов на 50 % от исходного — суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение прекращают, если Нb ниже 7,5 г/дл или число нейтрофилов ниже 750/мкл.
При развитии анемии (снижение Нb ниже 2 г/дл) или нейтропении, которые определяются в двух анализах с интервалом в 24 ч, или уменьшении количества тромбоцитов до 50000/мкл, дозу снижают на 30 %.
Прекращение лечения у детей требуется: при снижении Нb ниже 8 г/дл; при снижении количества нейтрофилов до 750/мкл в двух последовательных анализах с интервалом в 24 ч; при уменьшении количества тромбоцитов до 25000/мкл или при прогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН). После стабилизации гематологических параметров лечение возобновляют в меньших дозах.
Побочные эффекты
В первые дни приёма препарата — головокружение, слабость, потеря аппетита, диарея. Обычно эти явления впоследствии исчезают. Нежелательные реакции, возникающие при лечении Тимазидом®, сходные у детей и взрослых.
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печёночных ферментов», панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судорога; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.
Со стороны органов чувств: макулярный отёк, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.
Со стороны мочевыделительной системы: учащённое или затруднённое мочеиспускание, гиперкреатинемия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактат-ацидоз, гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк, васкулит, анафилактические реакции.
Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.
Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсичным действием препарата.
Передозировка
При передозировке возможны усталость, головная боль, рвота и очень редко изменения со стороны показателей крови. Максимально зарегистрированная концентрация зидовудина в крови пациента составила 49,4 мкг/мл (после внутривенного введения препарата в дозе 7,5 мг/кг каждые 4 часа в течение 2 недель). После подобной передозировки какие-либо специфические симптомы отмечены не были.
Для лечения используется симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.
Взаимодействие
Метаболизм зидовудина происходит в печени с образованием неактивного метаболита глюкуронида, который выводится из организма. Препараты, имеющие сходный с зидовудином путь выведения из организма, могут ингибировать метаболизм зидовудина.
Ниже приведён перечень препаратов, которые необходимо с осторожностью применять в сочетании с зидовудином, хотя его не следует считать исчерпывающим.
Фосфазид. Не следует применять зидовудин в комбинированных схемах лечения совместно с фосфазидом и ставудином, так как эти лекарственные средства являются прямыми конкурентами по механизму действия, что может приводить к снижению активности в отношении ВИЧ.
Ламивудин. Наблюдается умеренное повышение Сmax (28 %) зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина.
Фенитоин. Снижает концентрацию фенитоина в плазме крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в плазме крови при одновременном его назначении с зидовудином.
Рибавирин. Аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом противовирусной активности зидовудина in vitro, поэтому следует избегать одновременного применения этих двух препаратов.
Рифампицин. Комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Пробеницид. Снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.
Атовахон. Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 % и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19 %). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трёх недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин. Уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между дозированием должен составлять не менее 2 часов.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция. Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.
Парацетамол. Увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут повлиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронирования и прямого угнетения микросомальных ферментов в печени.
Комбинация зидовудина с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами, такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин, повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозу.
Особые указания
Во избежание осложнений препарат применяют под контролем врача.
Пациентов необходимо предупредить, что им не следует самостоятельно применять другие препараты, в том числе препараты безрецептурного отпуска, одновременно с препаратом Тимазид®, а также, что терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови.
Нерегулярный приём препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.
Во время лечения проводят контроль периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем — 1 раз в месяц.
Гематологические изменения появляются через 4–6 недель от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются при применении в высоких дозах — 1500 мг/сут. у больных со снижением содержания Т-хелперов (Т4), с нелеченой ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина B12). При снижении Нb более чем на 25 % или уменьшении числа нейтрофилов более, чем на 50 % по сравнению с исходным — анализ крови проводят чаще.
У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.
Лучевая терапия увеличивает риск токсического действия зидовудина.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Исследования не проводились, однако при решении вопроса о возможности управлять автомобилем, механизмами нужно иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций на Тимазид®, такие как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Форма выпуска
Капсулы, 100 мг и 200 мг.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Беречь от детей.
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Тимазид: