Вориконазол Сандоз^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

В 1 флаконе содержится:

Действующее вещество: вориконазол — 211,3 мг*;

Вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия — 3380,8 мг*.

* с учётом заложенного избытка 5,65 % в целях компенсации неизвлекаемого объёма для гарантии заявленного количества вориконазола (200 мг) и бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг).

Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;

Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная жидкость.

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• лечение тяжёлых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

- Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;

- одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
• сиролимус;
• рифампицин;
• карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
• эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
• ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
• алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
• зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);

- детский возраст до 2 лет.

• Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов;
• печёночная и/или почечная недостаточность тяжёлой степени;
• проаритмические состояния: врождённое или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»);
• применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надёжные методы контрацепции.

Препарат Вориконазол Сандоз^® следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать, при необходимости, до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови.

Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный приём препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь.

Учитывая, что биодоступность препарата при приёме внутрь достигает 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

* относится к пациентам от 15 лет и старше

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в дозе 4 мг/кг, её следует снизить до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать только внутрь, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае её повышения, следует обсудить возможность перехода на приём вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции.

Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Отсутствуют достаточные клинические данные по безопасности применения вориконазола у пациентов с повышенными биохимическими показателями функции печени (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, общий билирубин >5 верхних границ нормы).

Применение препарата у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось, таким пациентам вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены (см. раздел

«Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела ≥50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приёма вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учётом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты. Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг). Если ребёнок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).

Правила приготовления раствора

Вориконазол в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный порошок без консерванта, предназначенный для однократного применения. Лиофилизат восстанавливается при помощи введения во флакон 19 мл стерильной воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В результате восстановления получается раствор объёмом 20 мл с концентрацией вориконазола 10 мг/мл.

Для восстановления рекомендуется использовать стандартный неавтоматический 20 мл шприц, чтобы удостовериться в объёме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Получившийся восстановленный раствор следует разбавить путём добавления к нему одного из нижеперечисленных растворов до конечной концентрации 0,5-5 мг/мл:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• Раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;
• 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20–30 °C. Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Данные о безопасности вориконазола у взрослых основаны на результатах лечения более 2000 человек (1655 принимали участие в клинических исследованиях) и применении для профилактики грибковых инфекций у 279 пациентов. Данная популяция была гетерогенной (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являлись зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, изменение лабораторных показателей функции печени, дыхательные расстройства и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит;

редко: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (в том числе нейтропения и фебрильная нейтропения), панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая);

нечасто: угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия;

редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности;

нечасто: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отёки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия;

нечасто: гиперхолестеринемия.

Психические нарушения

часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: головокружение, судороги, тремор, гипертонус (включая ригидность затылочных мышц, тетанию), парестезия, спутанность сознания, обморок, сонливость;

нечасто: отёк головного мозга, атаксия, дисгевзия, гипестезия, периферическая нейропатия, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и паркинсонизм);

редко: синдром Гийена-Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: зрительные нарушения (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»);

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: отёк диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

редко: снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия (включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: снижение артериального давления, флебит;

редко: лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке); часто: острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, гингивит;

нечасто: гастроэнтерит, панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отёк языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);

часто: желтуха (в том числе холестатическая), гепатит (включая лекарственно индуцированные поражения печени, токсический гепатит, печеночно-клеточную недостаточность и гепатотоксические реакции);

нечасто: печёночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз;

редко: печёночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулёзная сыпь, хейлит, кожный зуд, алопеция, эритема;

нечасто: макулёзная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), лекарственная фиксированная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит;

редко: псориаз, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, псевдопорфирия, солнечный кератоз*;

частота неизвестна: веснушки*, лентиго*, кожная форма красной волчанки*, плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в спине; нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

нечасто: протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: астения, озноб, отёк лица (в том числе периорбитальный отёк, отёк губ);

нечасто: гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

* Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях на фоне применения вориконазола очень часто отмечалось развитие нарушений зрения. На фоне долговременной или кратковременной терапии препаратом пациенты отмечали появление усиленного/измененного зрительного восприятия (гемералопия, радужные круги вокруг источника света, осциллопсия, мерцательная скотома, зрительная яркость, фотопсия), «пелену» перед глазами (помутнение стекловидного тела), изменения цветовосприятия (хлоропсия, цианопсия, ксантопсия, ахроматопсия), снижение остроты зрения, изменение полей зрения или светобоязнь. Эти нарушения были преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они разрешались самостоятельно в течение 60 минут; случаев развития клинически значимых длительных нарушений зрения зафиксировано не было.

Было отмечено ослабление данного побочного эффекта на фоне повторяющихся введений вориконазола.

В большинстве случаев нарушения зрения, возникавшие на фоне терапии препаратом, имели минимальную выраженность, необходимость в отмене препарата возникала редко, они не приводили к развитию стойких нарушений зрения. Развитие зрительных нарушений на фоне лечения может быть связано с повышением концентрации препарата в плазме крови или с использованием высоких доз вориконазола.

Механизм развития данного нежелательного явления неизвестен, наиболее вероятно, что источником его возникновения является сетчатка. В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось воздействие вориконазола на функцию сетчатки, в ходе его проведения было отмечено уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не прогрессировали после 29 дня терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях пролонгированных нежелательных реакций со стороны органа зрения.

Кожные реакции

Среди пациентов, получавших вориконазол в рамках клинических исследований, очень часто отмечалось развитие нежелательных реакций со стороны кожи. Как правило, у таких пациентов имелись серьёзные сопутствующие заболевания, по поводу которых им проводилось лечение несколькими другими препаратами. В большинстве случаев сыпь была лёгкой или средней степени тяжести. Развитие серьёзных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, отмечалось редко.

Если у пациентов появляется сыпь, их состояние следует тщательно контролировать, необходимо отменить вориконазол в случае, если отмечается усугубление тяжести симптомов со стороны кожных покровов. Были отмечены реакции фоточувствительности, такие как веснушки, лентиго, солнечный кератоз, особенно во время долгосрочного лечения. Были отмечены случаи плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени. Механизм развития неизвестен (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Общая частота развития повышения активности «печёночных» трансаминаз (более трёх верхних границ нормы) в клинической программе изучения вориконазола составила 18,0 % (319/1768) взрослых пациентов и 25,8 % (73/283) детей, проходивших лечение вориконазолом.

Нарушение показателей функции печени может быть связано с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или с применением более высоких доз. В большинстве случаев данные отклонения разрешались самостоятельно без необходимости в коррекции дозы во время лечения либо после корректировки дозы или отмены препарата.

В некоторых случаях у пациентов с другими тяжёлыми основными заболеваниями применение вориконазола было ассоциировано с развитием серьёзной печёночной токсичности, включая случаи желтухи, редкие случаи гепатита и печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Во время внутривенной инфузии вориконазола здоровым пациентам возникали реакции анафилактоидного типа, включая приливы крови к коже лица, лихорадку, усиление потоотделения, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, потерю сознания, тошноту, кожный зуд и сыпь. Указанные симптомы развивались непосредственно после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»).

Профилактика грибковых инфекций

В открытом многоцентровом сравнительном исследовании, где вориконазол или итраконазол применяли для первичной профилактики грибковых инфекций у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга без или с вероятной грибковой инфекцией, продолжительная отмена вориконазола на фоне развития нежелательных реакций отмечалась в 39,3 % по сравнению с 39,6% пациентов, принимавших итраконазол. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени приводили к отмене препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших лечение вориконазолом, и у 18 пациентов (7,1 %), принимавших итраконазол.

Применение у детей

Безопасность вориконазола была изучена у 288 пациентов (169 в возрасте от 2 до <12 лет и 119 в возрасте от 12 до <18 лет), получавших вориконазол для лечения (105) или профилактики (183) инфекций в рамках клинических исследований и у 158 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в рамках программ расширенного доступа.

Профиль нежелательных реакций при применении препарата у детей был схож с профилемем безопасности у взрослых. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. У 22 пациентов в возрасте младше 2 лет, получавших вориконазол в рамках программ расширенного доступа, было отмечено развитие следующих нежелательных реакций, для которых нельзя исключить связь с применением вориконазола: реакции фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение концентрации билирубина в плазме крови (1), повышение активности «печёночных» трансаминаз (1), сыпь (1) и отёк диска зрительного нерва (1).

Были получены пострегистрационные данные о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи произошли у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут.

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия — с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов Р450, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.

Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.

Таблица взаимодействия

Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице ниже. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80-125 %. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUC_τ, AUC_t и AUC_0–∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с парентеральным питанием, а также с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе «Правила приготовления раствора» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. Albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Тем не менее in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.

Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжёлое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проартимогенными состояниями, такими как:

• врождённое или приобретенное удлинение интервала QT;
• кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
• синусовая брадикардия;
• существующие аритмии с клиническими проявлениями;
• сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать при необходимости, до начала лечения и во время лечения вориконазолом.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после её коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжёлой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в том числе с летальным исходом) у пациентов с серьёзными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьёзными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии.

В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц.

При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает его дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.

Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдалённым последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва. Следует отметить, что данными нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек

Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьёзными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом редко отмечались случаи развития эксфолиативных кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, вориконазол следует отменить.

Кроме того, на фоне применения вориконазола возможно развитие фотосенсибилизации (включая веснушки, лентиго и солнечный кератоз) и псевдопорфирии. Рекомендуется всем пациентам, включая детей, избегать сильного или длительного воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом, а также принимать защитные меры, например, носить защищающую одежду и пользоваться солнцезащитными средствами с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов.

При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенёсших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянное контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения «печёночных» ферментов на фоне применения вориконазола).

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота развития фототоксических реакций у детей выше.

В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами »).

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450)

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению С_mах и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.

Инфузионные реакции

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Весь неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с локальными нормативными требованиями.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечёткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в тёмное время суток.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.

Лиофилизат — при температуре не выше 25 °C.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) — при температуре от 2 до 8 °C в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) — при температуре от 20 до 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Лиофилизат — 2 года.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) — не более 24 ч.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) — не более 3 ч.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

LEK d.d., Словения