Глемихиб^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат, 119,5 мг, эквивалентный иматинибу 100 мг;

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 0,5 мг;

Плёночная оболочка таблетки:

Опадрай 03F565018 коричневый 2,25 мг.

Состав Опадрая 03F565018 коричневого:

гипромеллоза (E464) 62,5 %, тальк (E553b) 6 %, макрогол 6000 6,5 %, краситель железа оксид (жёлтый) (E172) 24 %, краситель железа оксид (красный) (E172) 1 %.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 400 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат, 478 мг, эквивалентный иматинибу 400 мг;

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 2 мг;

Плёночная оболочка таблетки:

Опадрай 03F565018 коричневый 9 мг.

Состав Опадрая 03F565018 коричневого:

гипромеллоза 62,5 %, тальк 6 %, макрогол 6000 6,5 %, краситель железа оксид (жёлтый) (E172) 24 %, краситель железа оксид (красный) (E172) 1 %.

Для таблеток 100 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I« и »1" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-жёлтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

Для таблеток 400 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I« и »2" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-жёлтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом:

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGRF альфа-тирозинкиназой;

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов:

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов:

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

- Беременность и период грудного вскармливания;

- Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью назначать препарат Глемихиб пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести; пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Беременность

Данные по применению иматиниба у беременных женщин ограничены. Однако, результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродукционной токсичности, при этом потенциальный риск для плода неизвестен. Применение иматиниба при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективной контрацепции на протяжении курса терапии.

Кормление грудью

Информация по выделению иматиниба с грудным молоком ограничена. Результаты исследования с участием двух кормящих грудью женщин показали, что как иматиниб, так и его активный метаболит, проникают в грудное молоко. Было определено соотношение содержания в молоке и плазме крови одной пациентки, составившее 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволило предположить, что концентрация метаболита в молоке больше. Принимая во внимание суммарную концентрацию иматиниба и метаболита в молоке и суточное потребление молока новорождёнными общее ожидаемое содержание иматиниба у новорождённых должно быть низким (~10 % от терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие иматиниба в малых дозах на организм новорождённого неизвестно, применение иматиниба при лактации противопоказано.

Репродуктивная функция

Согласно результатам доклинических исследований, нарушений репродуктивной функции у самцов и самок крыс не обнаружено. Исследования с участием пациентов, принимающих иматиниб, по его воздействию на репродуктивную функцию и гаметогенез не проводились.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, испытывающим затруднения при проглатывании капсулы целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после трёх месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки. Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточности ответа возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов FIP1L1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.

При развитии любого серьёзного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5*ВГН и активности печёночных трансаминаз до значения менее 2,5*ВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут. или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м²/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50 000 × 10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 000 × 10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и РЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 × 10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 × 10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 × 10⁹/л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 × 10⁹/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <10000 × 10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей — 260 мг/м²);

- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²);

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥20000 × 10⁹/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 × 10⁹/л рекомендуется:

- отменить иматиниб до тех пор. пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 × 10⁹/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов <50000 × 10⁹/л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75000 × 10⁹/л, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Нежелательные реакции перечислены в таблице ниже и систематизированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1,000 и <1/100), редко (≥1/10,000 и <1/1,000), очень редко (<1/10,000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис: редко — микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия: редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница: нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия: нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечёткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк; редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая³ сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы»⁴, кровоизлияние⁴; нечасто — артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боль в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶, часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия. панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» ферментов: нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печёночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отёчность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация / гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь: редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях⁸; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто наблюдалась у пациентов с изменённым ХМЛ и у пациентов с ГИСО.

² Головная боль наиболее часто встречалась у пациентов с ГИСО.

³ В пересчёте на пациенто-годы нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с изменённым ХМЛ. чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

⁴ Гиперемия наиболее часто наблюдалась у пациентов с ГИСО. а кровоизлияния (гематомы, кровотечения) — у пациентов с ГИСО и с изменённым ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ Плевральный выпот чаше наблюдался у пациентов с ГИСО и у пациентов с изменённым ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

^6,7 Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдались у пациентов с ГИСО.

⁸ Сообщалось об отдельных смертельных случаях вследствие печёночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Скелетно-мышечные боли и связанные с ними явления чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ. чем у пациентов с ГИСО.

При применении иматиниба в пострегистрационном периоде были получены сообщения о нежелательных реакциях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — реактивация вируса гепатита B.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — отёк мозга.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбозы/эмболии; частота неизвестна — перикардит, тампонада сердца.

Аллергические реакции: частота неизвестна — анафилактический шок, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна — кишечная непроходимость, гастроинтестинальная перфорация², дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ладонно-подошвенная дизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна -некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия, замедление роста у детей.

Со стороны половых органов: кровотечение из кисты жёлтого тела/яичника.

¹ — имеются единичные сообщения о развитии выраженной дыхательной острой недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями.

² — имеются сообщения о случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из распадающейся опухоли). Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отёков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отёков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отёки, с несколько меньшей частотой — отёки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отёками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отёками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отёками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб. отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое воздействие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведёт к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со стромальными злокачественными опухолями, у которых причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведённой операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжёлые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжёлые (иногда приводящие к летальному исходу) нежелательные явления отмечались на фоне приёма иматиниба: острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен.

Передозировка у взрослых. При дозе 1200-1600 мг (длительность приёма от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёки, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, уменьшение аппетита.

При дозе 1800-3200 мг (длительность приёма до шести дней): слабость, миалгия, увеличение активности креатинфосфаткиназы, увеличение билирубина, гастроинтестинальная боль.

При дозе 6400 мг (однократный прием): единственный случай. У пациента отмечена тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отёк лица, уменьшение количества нейтрофилов крови, увеличение активности трансаминаз.

Доза 8-10 г (однократный прием): наблюдалась рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей. Известно о двух случаях передозировки у детей 3 лет. Дозы составили 400 мг и 980 мг. Отмечались рвота, диарея, анорексия, уменьшение содержания лейкоцитов.

В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Активные вещества, увеличивающие концентрацию иматиниба в плазме крови:

Препараты, ингибирующие активность CYP3A4, изофермента цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы [индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир], кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы), могут замедлять метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. У здоровых субъектов наблюдалось значительное повышение уровня иматиниба (средние значения С_max и AUC иматиниба повысились на 26 % и 40% соответственно) после совместного приёма с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). При приёме иматиниба совместно с препаратами семейства ингибиторов CYP3A4 следует соблюдать осторожность.

Активные вещества, уменьшающие концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, являющиеся стимуляторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон. фенитоин. карбамазепин. рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин. примидон или Hypericum perforatum, также известный, как зверобой обыкновенный) могут значительно снижать воздействие иматиниба, тем самым увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Предварительный приём многократной дозы рифампицина, составлявшей 600 мг и последующий приём иматиниба в однократной дозе, составляющей 400 мг, приводили к снижению С_max и AUC(_0–∞) минимум на 54 % и 74% от соответствующих значений, достигаемых без приёма рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, принимавшими иматиниб одновременно с ферментостимулирующими противоэпилептическими препаратами, такими, как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с результатами у пациентов, не принимавших ферментостимулирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать совместного приёма рифампицина или других сильных стимуляторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может меняться под воздействием иматиниба:

Иматиниб увеличивает средние значения С_max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном приёме иматиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию других препаратов, метаболизируемых CYP3A4, в плазме крови (например, триазоло- бензодиазепринов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, отдельных ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, то есть статинов и т.д.).

Поскольку варфарин метаболизируется CYP2C9, пациентам, которым необходимы антикоагуляционные препараты, следует принимать стандартный гепарин или гепарин с низкой молекулярной массой.

По результатам экспериментов in vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, аналогичных концентрациям, воздействующим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в день оказывал ингибирующее воздействие на CYP2D6-зависимый метаболизм метопролола. при этом С_max и AUC метопролола увеличивались примерно на 23 %. В корректировке дозы, очевидно, нет необходимости в том случае, когда иматиниб принимается одновременно с субстратами CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при приёме CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, рекомендуется организация клинического наблюдения. Согласно результатам экспериментов in vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, при этом величина Ki составляет 58,5 мкмоль/л. Подобное ингибирование не наблюдалось при экспериментах in vivo после введения иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Воздействие более высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов с удалённой щитовидной железой, получающих заместительную гормональную терапию (левотироксин), на фоне совместного приёма с иматинибом уровень левотироксина в плазме крови может быть снижен, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не известен.

При совместном применении иматиниба и химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ отмечается увеличение частоты нежелательных явлений, связанных с применением иматиниба, в том числе таких как гепатотоксичность. миелосупрессия. Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов.

Лечение препаратом Глемихиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать его попадания на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Глемихиб рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль биохимических показателей, связанных с функцией печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении препарата Глемихиб в 1-2 % случаев наблюдается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Глемихиб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях задержка жидкости может прогрессировать и приводить к летальному исходу. Сообщалось о смерти пациента, принимающего иматиниб, у которого на фоне бластного криза развился плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов. Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. У данной категории пациентов необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока / левожелудочковой недостаточности, связанные с дегрануляцией эозинофилов. При этих нежелательных явлениях необходимо применение глюкокортикостероидов и средств поддержки кровообращения, а также прекращение применения (временная отмена) препарата Глемихиб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем содержания эозинофилов следует выполнять ЭКГ и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с препаратом Глемихиб.

По данным клинических исследований, у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) кровотечения различных локализаций отмечались в 12,9 % случаев; желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов у 4 пациентов (2,7 %). Необходим контроль состояния ЖКТ у пациентов с ГИСО на протяжении всего курса лечения препаратом Глемихиб.

Во время терапии препаратом Глемихиб и как минимум в течение 3 месяцев после её окончания следует использовать надёжные методы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3 % пациентов с ХМЛ и обычно регрессировало после снижения дозы препарата или временного прерывания лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Глемихиб следует при необходимости корректировать дегидратацию и повышение уровня мочевой кислоты.

У пациентов носителей вируса гепатита B на фоне применения ингибиторов Bcr-Abl- тирозинкиназы отмечалась реактивация гепатита B. Сообщалось о нескольких случаях острой печёночной недостаточности или фульминантного гепатита, потребовавших пересадки печени или закончившихся летальным исходом. Перед применением иматиниба должен выполняться анализ на носительство вируса гепатита B. Пациенты с носительством вируса гепатитом В перед началом лечения, а также пациенты, у которых вирус гепатита B выявлен в процессе лечения, должны консультироваться специалистами по заболеваниям печени. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможных симптомов реактивации гепатита B во время терапии и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении таких нежелательных явлений, как головокружение, нечёткое зрение или сонливость на фоне приёма иматиниба. Поэтому во время управления транспортным средством и при работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг, 400 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

• АТХ

  L01XE01

• Действующее вещество

  Иматиниб