Имаглив^®

ЛС-001574

Имаглив^®

Иматиниб

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: иматиниб 100 мг или 400 мг (эквивалентно 119,50 мг или 478,00 мг иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 34,85 мг/ 139,40 мг, кросповидон 28,00 мг/ 112,00 мг, гипромеллоза 2,50 мг/ 10,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,25 мг/ 5,00 мг, магния стеарат 1,40 мг/ 5,60 мг;

оболочка: основная оболочкообразующая смесь жёлтая 8,55 мг/ 21,375 мг, основная оболочкообразующая смесь красная 0,45 мг/ 1,125 мг;

оболочкообразующая жёлтая смесь содержит: краситель железа оксид жёлтый (C.I. No. 77492, Е 172) 14,30 %, макрогол — 4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %; оболочкообразующая красная смесь содержит: краситель железа оксид красный (C.I. No. 77491, Е 172) 14,30 %, макрогол — 4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %.

Дозировка 100 мг: круглые, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до оранжевокоричневого цвета, с гравировкой "NVR« на одной стороне и »SA« на другой стороне с риской между буквами »S" и «А».

Дозировка 400 мг: овальные, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до оранжевокоричневого цвета, с гравировкой "400« на одной стороне и с риской между »SL« и »SL" на другой стороне.

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

L01XE01

1. впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;

2. Ph+ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

3. впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

4. рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

5. миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

6. системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

7. гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

8. неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;

9. неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по с- Kit (CD117), у взрослых пациентов;

10. адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.

1. повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

2. беременность и период грудного вскармливания;

3. детский возраст до 2-х лет (эффективность и безопасность препарата у детей этого возраста до настоящего времени не установлены).

Тяжёлая печёночная недостаточность, тяжёлые нарушения функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Исследования на животных показали, что препарат обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода. По этой причине иматиниб противопоказан по время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и в течение трёх месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат следует принимать внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств).

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком.

Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и 100 мл — для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Имаглив^® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут.

В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического — через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м² в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+ ОЛЛ у взрослых рекомендуемая доза препарата Имаглив^® составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая доза препарата Имаглив^® составляет 400 мг в сутки.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Имаглив^® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Имаглив^® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Имаглив® следует прекратить.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Имаглив^® составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Имаглив^® у взрослых составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ) у взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Имаглив® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии выраженных нежелательных эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Имаглив^® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Имаглив^® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьёзного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, величина которой зависит от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови, соответственно, в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печёночных» трансаминаз до значений менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Имаглив^® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Имаглив® 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов в крови до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить Имаглив^® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив^® в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить Имаглив^® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив^® в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Имаглив^® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <10 × 10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Имаглив^® до 400 мг (у детей — 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥20 × 10⁹/л; затем возобновить лечение препаратом Имаглив в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Имаглив^® 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л рекомендуется отменить Имаглив^® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 10⁹/л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив^® в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 10⁹/л следует вышеуказанные повторить действия, а затем возобновить лечение препаратом Имаглив^® в уменьшенной дозе 400 мг.

Профиль безопасности препарата Имаглив^® хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10 %), связанными с приёмом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отёки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными, только 2-5 % пациентов прекращали терапию препаратом Имаглив^® из-за развития НЯ.

Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отёки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов с ГИСО — желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения, другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки. Другими серьёзными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отёками или без них), которые могут быть классифицированы как «задержка жидкости», в некоторых случаях способны достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в том числе грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;редко: микозы.Нарушения со стороны крови и лимфатической системыочень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;часто: панцитопения, фебрильная нейтропения;нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;редко: гемолитическая анемия.Нарушения со стороны обмена веществ и питаниячасто: анорексия;нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.Нарушения со стороны нервной системыочень часто: головная боль²;часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии;нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;редко: спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.Нарушения со стороны органа зрениячасто: отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечёткость (затуманенность) зрения;нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отёк;редко: катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушениянечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системычасто: «приливы»³, кровоизлияния; нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность⁴, отёк лёгких, тахикардия, повышение или снижение артериального давления, гематомы (в том числе субдуральные гематомы), похолодание конечностей, синдром Рейно;редко: аритмии (в том числе фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца), инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостениячасто: носовое кровотечение, одышка, кашель;нечасто: плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит;редко: плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочные кровоизлияния.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаочень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶; часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейчасто: повышение активности «печёночных» трансаминаз;нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;редко: печёночная недостаточность, некроз печени⁸.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей очень часто: периорбитальные отёки, дерматит, экзема, кожная сыпь;часто: отёчность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли (миалгии, артралгии, боль в костях⁹);часто: припухлость суставов; нечасто: скованность мышц и суставов;редко: мышечная слабость, артрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейнечасто: боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащённое мочеиспускание.Нарушения со стороны половых органов и молочных желёзнечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.Общие расстройства и нарушения в месте введенияочень часто: задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто: боль в груди, общее недомогание.Лабораторные и инструментальные данныенечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;редко: повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

² Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

³ «Приливы» наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

⁴ Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁵ Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

⁸ Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе применения препарата Имаглив^® также отмечались следующие побочные действия (их связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

Нарушения со стороны нервной системы

нечасто: отёк мозга.Нарушения со стороны органа зренияредко: кровоизлияния в стекловидное тело.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системынечасто: тромбозы/эмболии; редко: перикардит, тампонада сердца;очень редко: анафилактический шок. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостениянечасто: острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная болезнь лёгких.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактанечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²;редко: дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром)³Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейнечасто: ладонно-подошвенная эритродизестезия;редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;очень редко: токсический эпидермальный некролиз;частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна: задержка роста у детей.Нарушения со стороны половых органов и молочной железыочень редко: кровотечение из жёлтого тела/кисты яичника. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)редко: синдром лизиса опухоли.

¹ Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями.

² Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

³ В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Опыт применения препарата Имаглив^® в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались единичные случаи передозировки препарата. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к препарату Имаглив^® не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

Передозировка у взрослых

При приёме препарата Имаглив^® в дозе 1200-1600 мг/сут в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе. При однократном применении препарата Имаглив^® в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови.

При однократном приёме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.

Передозировка у детей и подростков

При однократном приёме препарата в дозе 400 мг у трёхлетнего ребёнка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приёме препарата Имаглив^® в дозе 980 мг у ребёнка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови (совместное применение не рекомендуется)

Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74 %.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении препарата иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови (С_max увеличивается на 26 %, AUC — на 40 %). Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.

Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба

Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома P450. При совместном назначении иматиниба и симвастатина С_max и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.

Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, нефидипин и т.д.), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид). Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

При совместном применении иматиниба с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией. Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3 А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение С_max и AUC метопролола приблизительно на 21 %, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность и миелосупрессия и др.

Имеются сообщений о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение препаратом Имаглив^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения препаратом Имаглив^® ХМЛ у детей младше 2-х лет и Ph+ ОЛЛ у детей младше 1 года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Имаглив^® на рост у детей неизвестны, однако, так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Имаглив^®. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Имаглив^® и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности зависят от стадии ХМЛ и используемой дозы препарата, они максимальны в случае применения препарата в высоких дозах. Угнетение кроветворения на фоне применения препарата Имаглив^® у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечаются случаи лимфопении. При использовании препарата Имаглив^® рекомендуется регулярно осуществлять контроль клеточного состава крови и функции печени (активность «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрация билирубина).

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом терапии иматинибом. Частота возникновения отёков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень их выраженности, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Выраженная задержка жидкости (накопление её в плевральной полости, отёк лёгких, асцит и т.д.) наблюдается примерно у 2,5 % пациентов с ХМЛ. Чаще всего возникают периорбитальные отёки, с несколько меньшей частотой — отёки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Для своевременного выявления задержки жидкости рекомендуется регулярный контроль массы тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом Имаглив^® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и почечной недостаточностью. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, почечной недостаточностью или факторами риска их развития. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Большинство пациентов с отёками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (>65 лет).

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с возможным летальным исходом. При применении препарата описан случай смерти пациента с ХМЛ в фазе бластного криза и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности «печёночных» трансаминаз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако, в ряде случаев, оно может проявляться и спустя 6–12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 недель. Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно проходит после снижения дозы препарата или кратковременного прерывания лечения (средняя продолжительность таких эпизодов в исследованиях составляла около 1 недели). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно оценивать клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов в плазме крови.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное её некрозом). У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО в клинических исследованиях III фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев; в клинических исследованиях II фазы желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 8 пациентов (5,4 %), а кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %). Локализация кровотечений зависела от локализации опухолевых очагов. В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом. У пациентов с ХМЛ, у которых до начала лечения наблюдались признаки угнетения кроветворения, нередко отмечаются кровоизлияния в ЦНС или кровотечения из ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

При начале и во время терапии иматинибом следует внимательно оценивать наличие симптомов со стороны ЖКТ.

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

Кожная сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Она часто сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных высыпаний на предплечьях, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов, однако, в некоторых случаях требуется их системное применение.

Кишечная непроходимость, перфорация или изъязвление слизистой оболочки желудка или кишечника

У небольшой части пациентов на фоне терапии иматинибом отмечается язвенное поражение ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне лечебного патоморфоза, что в редких случаях приводит к перфорации. Непроходимость ЖКТ также чаще возникает у пациентов с ГИСО, её причиной могут быть метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведённого оперативного лечения.

Гипотиреоз

На фоне применения препарата Имаглив^® у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, могут отмечаться случаи развития гипотиреоза. Необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Гиперэозинофильный синдром

У пациентов с ГЭС и заболеваниями сердца (либо скрытой инфильтрацией миокарда ГЭС-клетками) в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются введением системных глюкокортикостероидов, принятием мер, направленных на поддержание кровообращения, временной отменой препарата Имаглив^®.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким числом эозинофилов следует контролировать функцию сердца (ЭКГ и определение сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина). При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли, перед назначением препарата Имаглив^® следует обеспечить адекватную гидратацию организма пациента и контролировать уровень мочевой кислоты до начала и во время лечения.

Репродуктивный возраст

Женщинам репродуктивного возраста во время терапии препаратом Имаглив^® и как минимум в течение трёх месяцев после окончания лечения препаратом следует использовать надёжные способы контрацепции.

Оценка эффекта терапии

Молекулярный мониторинг ответа на терапию препаратом Имаглив^® у пациентов с Ph+ ХМЛ должен выполняться рутинно каждые 3 месяца до достижения большого молекулярного ответа, а затем не реже, чем каждые 6 месяцев. Проведение молекулярного мониторинга рекомендуется также при изменениях в проводимой терапии. Молекулярный мониторинг позволяет оценить эффективность терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с ХМЛ, в том числе недостаточный ответ на терапию или его утрату, например, вследствие сниженной приверженности пациента к лечению (прекращение приёма препарата, нерегулярный прием), развития межлекарственных взаимодействий, развития резистентности к терапии. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени — наиболее предпочтительный метод мониторинга, в связи с высокой его чувствительностью и малоинвазивным характером.

Пациенты, которым подобный мониторинг проводится каждые 3-4 месяца, имеют более высокий показатель безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, которым такие исследования выполняются реже. В случае неудовлетворительного ответа на терапию при отсутствии факторов, снижающих её эффективность (низкая приверженность пациента к лечению, межлекарственные взаимодействия), следует рассмотреть возможность изменения тактики лечения (например, назначение альтернативного препарата-ингибитора тирозинкиназ).

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 100 мг, 400 мг.

В сухом месте при температуре не выше 30 °C.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Novartis Pharma Productions, GmbH, Германия

Novartis Pharma Stein, AG, Швейцария