Исентресс^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка покрытая плёночной оболочкой содержит:

действующее вещество: ралтегравир калия 651,6 мг (эквивалентно 600 мг ралтегравира);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 2910, магния стеарат;

плёночная оболочка: Опадрай Ⅱ жёлтый 39К170005, воск карнаубский;

состав Опадрай Ⅱ жёлтый 39К170005: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид чёрный (E172).

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой логотипа компании «Мерк» и "242" на одной стороне и гладкие на другой.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей с массой тела не менее 40 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

- Повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата.

- Масса тела до 40 кг.

- Период лактации.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы не должны принимать препарат Исентресс^®.

- Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию.

- Печёночная недостаточность тяжёлой степени.

- Одновременное применение с мощными индукторами УДФ-ГТ1Ф1 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал) (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ», подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение с антацидами, содержащими кальция карбонат, алюминий или магний (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ», подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение с атазанавиром, типранавиром/ритонавиром (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ», подраздел «Одновременное применение с другими лекарственными средствами»).

- Пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

- Пожилой возраст (ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет).

Беременность

Данных по применению ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки у беременных женщин нет. В исследованиях у животных были выявлены признаки репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение ралтегравира 1200 мг один раз в сутки во время беременности не рекомендуется.

Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности

С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при непреднамеренном применении ралтегравира во время беременности был создан «Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом регистре.

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, для оценки безопасности для плода следует учитывать данные, полученные у животных, а также клинический опыт у беременных женщин.

Грудное вскармливание

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира/его метаболитов в грудное молоко человека. По имеющимся данным фармакокинетики/токсикологии у животных ралтегравир/его метаболиты экскретируются в грудное молоко.

Риск для новорождённых/детей грудного возраста исключить нельзя.

Ралтегравир не следует применять в период грудного вскармливания. Как правило, ВИЧ- инфицированным матерям рекомендуется не кормить грудью для избежания передачи ВИЧ детям.

Внутрь. Таблетки препарата Исентресс^® нельзя жевать, крошить, разламывать. Препарат применяется вне зависимости от приёма пищи.

Лечение препаратом Исентресс^® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение препаратом Исентресс^® проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, подростков и детей с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавших лечения или с подавленной вирусной нагрузкой при начальном применении препарата Исентресс^® в дозе 400 мг два раза в сутки, составляет 1200 мг (2 таблетки 600 мг) один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Информация по применению ралтегравира у пожилых пациентов ограничена. Таким образом, препарат Исентресс^® в данной популяции пациентов следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями печени не установлена. Таким образом, препарат Исентресс^® следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Профиль безопасности препарата Исентресс^® основан на результатах обобщённых данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединённом анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9 % в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс^® и оптимизированную дополнительную терапию (ОДТ), и 4,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0 % в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс^® одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10,0 % в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, тошнота и боль в животе. Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями были синдром восстановления иммунитета и сыпь. В клинических исследованиях частота случаев отмены ралтегравира вследствие нежелательных реакций составила 5 % или менее.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс^® или его комбинацией с другой АРВТ. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: «частые» (≥1/100 и <1/10), «нечастые» (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечастые: папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения. тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: снижение аппетита.

Нечастые: кахексия, сахарный диабет, дислипидемия. гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики

Частые: необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения, депрессия.

Нечастые: психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность.

Нечастые: амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия. гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения

Нечастые: снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частые: вертиго.

Нечастые: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечастые: ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечастые: «приливы» крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.

Нечастые: гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: кожная сыпь.

Нечастые: акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретённая липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия. боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: астения, слабость, лихорадка.

Нечастые: дискомфорт в груди, озноб, отёк лица, увеличение объёма жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отёки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: повышение активности в плазме аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов.

Нечастые: снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы, повышение активности в плазме щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации альбумина, повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышение значения международного нормализованного отношения, снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови, наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче, увеличение окружности талии, увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечастые: непреднамеренная передозировка.

В ходе клинических исследований применения препарата Исентресс^® в дозе 400 мг два раза в сутки у пациентов, ранее получавших и ранее не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс^® с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс^®, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс^®, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс^® одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приёмом препаратов, была сопоставима во всех грех группах лечения. Кожная сыпь была лёгкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, при лечении препаратом Исентресс^® в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита B и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс^® у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших АРВТ, ко-инфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита B и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита B и/или гепатита С.

Дети

Применение препарата Исентресс^® 600 мг у пациентов детского возраста не изучалось.

По результатам клинических исследований применения ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приёмом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приёмом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьёзная нежелательная реакция 2 степени — аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьёзное.

Специальная информация по лечению передозировки ралтегравиром отсутствует.

В случае передозировки необходимо проводить стандартные поддерживающие мероприятия, такие как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение, включая регистрацию электрокардиограммы, назначение симптоматической терапии. Следует учитывать, что ралтегравир в клинической практике применяется в виде соли калия. Степень выведения ралтегравира при диализе неизвестна.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир не индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимым межлекарственным взаимодействиям.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость.

Приведенная ниже информация о взаимодействии с лекарственными средствами основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.

Влияние ралтегравира па фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия, проведённых с применением ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки, ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира дизопроксил фумарата, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама и боцепревира. Эти данные могут быть экстраполированы для применения препарата в дозе 1200 мг один раз в сутки. Коррекция дозы вышеперечисленных препаратов не требуется.

В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс^® в дозе 400 мг два раза в сутки с дарунавиром наблюдалось умеренное, но клинически незначимое снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. На основании этого эффекта, наблюдаемого при применении ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в сутки ожидается, что влияние приёма ралтегравира в дозе 1200 мг 1 раз в сутки на концентрацию дарунавира в плазме крови также вероятно не будет клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Индукторы ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов

Влияние лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами УДФ- ГТ1А1, например, рифампицина. на ралтегравир в дозе 1200 мг один раз в сутки, неизвестно. В то же время, одновременное применение этих препаратов, вероятно, уменьшит остаточную концентрацию ралтегравира, учитывая её уменьшение при применении ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки. В связи с этим одновременное применение этих препаратов с ралтегравиром 1200 мг один раз в сутки не рекомендуется.

Влияние других мощных индукторов ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестно; поэтому их одновременное применение с ралтегравиром 1200 мг один раз в сутки не рекомендуется.

В исследованиях лекарственных взаимодействий эфавиренз не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира при его приёме в дозе 1200 мг один раз в сутки; поэтому другие менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, рифабутин, глюкокортикостероиды, препараты зверобоя, пиоглитазон) могут применяться с ралтегравиром в рекомендуемой дозе.

Ингибиторы УДФ-ГТ1А1

Одновременное применение атазанавира с ралтегравиром в дозе 1200 мг один раз в сутки значительно увеличивает концентрацию ралтегравира в плазме крови; в связи с этим одновременное применение ралтегравира 1200 мг один раз в сутки с атазанавиром не рекомендуется.

Антацидные препараты

Одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий/магний и кальция карбонат, вероятно, приведёт к клинически значимому снижению остаточной концентрации ралтегравира в плазме крови. На основании этих данных одновременное применение антацидных препаратов, содержащих алюминий/магний и кальция карбонат, вместе с ралтегравиром в дозе 1200 мг один раз в сутки, не рекомендуется.

Препараты, увеличивающие pH желудочного сока

Популяционный фармакокинетический анализ в исследовании ONCEMRK (протокол 292) продемонстрировал, что одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки вместе с ингибиторами протонного насоса (ИПН) или Н₂-блокатерам и не приводило к статистически значимым изменениям фармакокинетики ралтегравира.

Сопоставимые результаты по эффективности и безопасности были получены в отсутствие или в присутствие этих лекарственных препаратов, влияющих на pH желудочного сока. Исходя из этих данных, ингибиторы протонного насоса и Н₂-блокаторы можно назначать вместе с ралтегравиром в дозе 1200 мг один раз в сутки.

Дополнительные сведения

Исследований для оценки лекарственного взаимодействия ритонавира, типранавира/ритонавира. боцепревира или этравирина с ралтегравиром в дозе 1200 мг (2 × 600 мг) один раз в сутки не проводилось. В то время как степень изменения экспозиции ралтегравира при его приёме в дозе 400 мг два раза в сутки вместе с ритонавиром, боцепревиром или этравирином была небольшой, влияние типранавира/ритонавира было более выраженным (GMR Ctrough = 0,45 GMR AUC = 0,76). Одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки вместе с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ранее проведённые исследования ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки показали, что одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата (компонента комбинированного препарата эмтрицитабина с тенофовира дизопроксил фумаратом) увеличиваю экспозицию ралтегравира. Выявлено, что эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат увеличивает биодоступность ралтегравира при его приёме 1200 мг один раз в сутки на 12 %, однако такое влияние не имеет клинической значимости. Таким образом, одновременное применение эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата вместе с ралтегравиром 1200 мг один раз в сутки считается допустимым.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Проведены обширные исследования лекарственных взаимодействий с применением ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки. Также выполнено ограниченное количество исследований лекарственных взаимодействий для ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки.

В таблице 1 представлены все доступные данные о лекарственных взаимодействиях с рекомендациями по совместному применению.

Таблица 1. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Исентресс^® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все ещё могут развиться инфекции или другие состояния, распространённые среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс^® очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исентресс^® и перечитывать её каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, либо сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться так называемый синдром восстановления иммунитета, то есть воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Тем не менее развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приёме комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжёлые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжёлых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс^® в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печёночную недостаточность.

Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс^® и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжёлых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжёлую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отёк, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность «печёночных» аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс^® или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжёлой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Исентресс^® у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^® пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжёлых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс^® одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс^® пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Атазанавир

Одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки с атазанавиром приводит к повышению концентрации ралтегравира в плазме крови; в связи с этим одновременное применение этих препаратов не рекомендуется (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Типранавир/ритонавир

Одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки с типранавиром/ритонавиром может привести к снижению остаточной концентрации ралтегравира в плазме крови, в связи с этим одновременное применение этих препаратов не рекомендуется (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Антациды

Одновременное применение ралтегравира в дозе 1200 мг один раз в сутки вместе с антацидами, содержащими кальция карбонат и алюминий/магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови; в связи с этим одновременное применение этих препаратов не рекомендуется (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Мощные индукторы ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов

Применение мощных индукторов ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты (например, рифампицина), вместе с ралтегравиром в дозе 1200 мг один раз в сутки не изучалось, но может привести к снижению остаточной концентрации ралтегравира в плазме крови; в связи с этим одновременное применение этих препаратов с ралтегравиром в дозе 1200 мг один раз в сутки не рекомендуется (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития на фоне лечения препаратом Исентресс^® головокружения, слабости, сонливости и нечёткости зрения, которые могут влиять на указанные способности, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 600 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту

Merck Sharp & Dohme, B.V., Нидерланды

MSD International GbmH, Ирландия