Коплавикс^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

В одной таблетке содержатся:

действующие вещества: клопидогрела гидросульфат в форме II — 97,875 мг (в пересчёте на клопидогрел — 75 мг), ацетилсалициловая кислота — 100 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: маннитол — 68,925 мг, макрогол-6000 — 34,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 144,764 мг, гипролоза низкозамещённая — 19,567 мг, касторовое масло гидрогенизированное — 3,300 мг, стеариновая кислота — 1,161 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,631 мг, крахмал кукурузный — 11,111 мг;

оболочка: Опадрай^® розовый* — 20,0 мг, воск карнаубский — следы.

* — Опадрай^® розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (E171), триацетин, краситель железа оксид красный (E172).

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-розового цвета с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Предотвращение атеротромботических осложнений

- У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

- У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Повышенная чувствительность к любому из или вспомогательных веществ препарата.

Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты [АСК]).

Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Бронхиальная астма, индуцируемая приёмом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК).

Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).

Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы).

Беременность и период грудного вскармливания (см. раздал «Применение при беременности и период грудного вскармливания»).

Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

При умеренной печёночной недостаточности (7–9 баллов пo шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).

При почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).

При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургически вмешательства (см. раздел «Особы указания»).

При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со сторон верхних отделов желудочно-кишечного тракта).

При недавно перенесённом преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особь указания»).

При одновременном применении НПВП, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другим лекарственными средствами»).

При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторе гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) тромболитических препаратов (см. разделы «Взаимодействие другими лекарственными средствами» и «Особые указания») При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).

При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе, и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).

У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакокинетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»),

При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (возможность перекрёстных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс^® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в третьем триместре беременности.

Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объёму и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс^® следует прекратить, так как установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется или нет клопидогрел в женское грудное молоко неизвестно.

Препарат Коплавикс^® следует принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приёма пищи.

Дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Приём препарата Коплавикс^® начинают после приёма однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75–325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента S3 — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают приём препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс^® следует принимать один раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с лёгкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10 %; часто >1% и <10 %; нечасто > 0,1 % и <1 %; редко > 0,01 % и < 0,1 %; очень редко <0,01%; частота неизвестна — определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.

Условные обозначения:

¹НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;

²НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;

³НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтёки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из желудочно-кишечного тракта, забрюшинные кровоизлияния и др.)

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

- Часто: большие кровотечения¹ [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]¹; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)¹, кровотечения в месте пункции сосудов^1,2; кровоподтёки²; гематомы².

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6 %; 100–200 мг — 3,5 %, > 200 мг — 4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг -2,0 %, 100–200 Mr-2,3 %, > 200 мг — 4,0 %).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % — при приёме клопидогрела + АСК против 5,3 % -при приёме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6 % (клопидогрел + АСК) и 6,3 % (одна АСК).

- Нечасто: кровотечения с летальным исходом¹; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)¹; кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)¹; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]¹; тяжёлые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные²).

- Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹.

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьёзные случаи кровотечений², главным образом, кровоизлияний в ткани кожи², в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз), в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны²; внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)².

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

- Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжёлая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <80 × 10 %, но >30 × 10%¹; лейкопения¹; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹.

- Редко: нейтропения¹, включая тяжёлую нейтропению (<0,45 × 109/л)¹. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.

- Очень редко: апластическая анемия¹, тяжёлая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 3 Ох 109/л¹.

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения³, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, агранулоцитоз^2,3; апластическая анемия^2,3/панцитопения^2,3, бицитопения³, нарушения костномозгового кроветворения³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретённая гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)².

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы

- Нечасто: головная боль¹, головокружение¹ и парестезии¹.

- Редко: вертиго¹.

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений².

Нарушения со стороны пищеварительной системы

- Часто: желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹.

- Нечасто: тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит^2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)², панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия³ (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьёзных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы)², острая печёночная недостаточность², повышение активности «печёночных» ферментов³, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени², поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- Нечасто: кожная сыпь¹, зуд¹.

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь², крапивница², зуд², ангионевротический отек², буллёзный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приёме препарата)³.

Нарушения со стороны иммунной системы

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)² (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³.

Нарушения психики

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания², галлюцинации².

Нарушения со стороны сосудов

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит², снижение артериального давления².

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отёк лёгких при хроническом приёме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности³.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): артралгия², артрит², миалгия².

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит², острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)³, почечная недостаточность³.

Общие расстройства

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка².

Лабораторные и инструментальные данные

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гипогликемия³, подагра³.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт о применения): потеря слуха³, шум в ушах³.

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки АСК

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжёлой интоксикации возникают тяжёлые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.

Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25 — 30 г.

Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжёлой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.

При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочное действие»).

При выявлении симптомов тяжёлой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния.

Предпочтительным лечением тяжёлой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс^® и тромболитических средств при их совместном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа и препаратом Коплавикс^® возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их совместном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах, или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Гепарин

По данным клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс^® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный приём варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с препаратом Коплавикс^® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приёме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приёма АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приёме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приёмом препарата Коплавикс^®, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

- урикозурические средства (лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

- метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс^® (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс^® ), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»); — метамизол: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие доза АСК для кардиопротективного действия;

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

- этанол: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола) (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (в т. ч., инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa — в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах < 325 мг, проведённых с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс^® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в том числе, ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических

процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Коплавикс^® с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если пациенту предстоит планово хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5–7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.

Препарат Коплавикс^® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Коплавикс^® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и, что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своём лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе, стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс^®.

Недавно перенесённый ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесённым ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс^® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко, после применения клопидогрела (непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретённая гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии при приёме клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболевании и прекратить приём клопидогрела.

Перекрёстные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), так как сообщалось о наличии перекрёстных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжёлые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отёк) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрёстных аллергических и/или гематологических реакций.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C1.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакокинетика», разделы «С осторожностью», «Способы применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Препарат Коплавикс^® следу применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или пациентов с даже незначительный симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс^® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс^® незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Прочее

Возможно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печёночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.

В связи с наличием в составе препарата АСК препарат Коплавикс следует назначать пациентам дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).

Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.

В связи с наличием в составе препарата АСК во время приёма препарата Коплавикс^® пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола).

Обычно Коплавикс^® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочное действие») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг + 75 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Sanofi Winthrop Industrie, Франция