Линпарза

Линпарза

капсулы

Одна капсула содержит:

Активное вещество: олапариб 50 мг

Вспомогательные вещества: лаурил макрогол-32 глицериды 450 мг; гипромеллозная оболочка капсулы: гипромеллоза 93 мг, титана диоксид 1,8 мг, геллановая камедь 0,3 мг, калия ацетат 0,2 мг;

чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: шеллак 0,1 мг*, краситель железа оксид чёрный 0,05 мг*, этанол q.s**, изопропанол q.s**, N-бутанол q.s**, пропиленгликоль q.s**, аммиак водный 28 % q.s**.

* Расчетное количество.

** Удаляется в процессе производства.

Капсулы от белого до почти белого цвета, размер № 0, с надписью "OLAPARIB 50 mg" и логотипом AstraZeneca ( ), нанесенными чёрными чернилами.

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к олапарибу или любому из компонентов препарата;
• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приёма препарата);
• нарушение функции почек средней и тяжёлой степени;
• нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).

Совместный приём с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приёма препарата Линпарза. Учитывая возможность лекарственного взаимодействия олапариба и гормональных контрацептивов, во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия».

Беременность

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьёзные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приёма препарата Линпарза.

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Приём препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приёма препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA — герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с соматической мутацией гена BRCA ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Способ применения

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не растворяя и не открывая их. В связи с влиянием пищи на абсорбцию олапариба следует принимать препарат как минимум через 1 час после еды и воздержаться от еды в течение как минимум 2 часов после приёма препарата.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 800 мг. Пациенты должны начать поддерживающую терапию препаратом Линпарза не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии препаратом Линпарза после последующего рецидива.

Пропуск приёма дозы препарата

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы препарата

Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг.

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Влияние нарушения функции почек на экспозицию препарата Линпарза не изучалось. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина > 50 мл/мин). Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, поэтому применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на экспозицию препарата Линпарза не изучалось. Поэтому применение препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) противопоказано, так как эффективность и безопасность олапариба у таких пациентов не установлена.

Пациенты не европеоидной расы

Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов не европеоидной расы ограничены. Однако не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от этнического происхождения пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с объективным статусом от 2 до 4

Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов у пациентов с объективным статусом от 2 до 4 очень ограничены.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Линпарза у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Обзор профили безопасности

Монотерапия олапарибом ассоциировалась с нежелательными реакциями обычно слабой или умеренной степени тяжести (1 или 2 степени по Общей классификации терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ)), не требующими прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию олапарибом (≥10 %), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, утомляемость, головная боль, извращение вкуса, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объёма эритроцитов и повышение концентрации креатинина.

Перечень нежелательных реакций

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, выявленные у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в завершенных клинических исследованиях. Нежелательные реакции представлены с использованием предпочтительных терминов по классам систем и органов и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Нежелательные реакции на препарат Линпарза, выявленные в клинических исследованиях монотерапии

¹Приведена частота отклонений результатов лабораторных исследований, а не отмеченных нежелательных реакций.

²Снижение концентрации гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов и лимфоцитов были 2 степени СТСАЕ или выше.

³Увеличение среднего объёма эритроцитов выше верхней границы нормы от исходного значения. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии, без клинических последствий.

⁴Данные из двойного слепого плацебоконтролируемого исследования показали, что медиана увеличения (изменение в процентах от исходного значения) до 23 % остаётся постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90 % пациентов исходно была 0 степень СТСАЕ, а у 10 % больных — 1 степень СТСАЕ.

Описание некоторых нежелательных реакций

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта часто отмечаются на фоне терапии олапарибом, обычно представлены явлениями 1 или 2 степени СТСАЕ и являются периодическими. Эти явления могли купироваться приостановкой терапии, снижением дозы препарата и/или сопутствующими лекарственными препаратами (например, противорвотными средствами). Профилактический приём противорвотных средств не требуется.

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно были 1 или 2 степени СТСАЕ, однако, отмечено и развитие явлений 3 и более высоких степеней СТСАЕ. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии, и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения.

Дети

Исследования с участием детей не проводились.

Другие особые группы пациентов

Данные о применении препарата у пожилых пациентов (возраст ≥ 75 лет) и пациентов не европеоидной расы ограничены.

Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены, специфическая терапия отсутствует.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами. Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов па олапариб

Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома P450 CYP3A4/5. Клинические исследования по изучению взаимодействия с известными ингибиторами или индукторами CYP3A не проводились. Поэтому рекомендуется избегать одновременного применения олапариба с известными мощными ингибиторами этих изоферментов (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, усиленные ингибиторы протеазы, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или индукторами (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) (см. раздел «Особые указания»).

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp. Клинические исследования, оценивающие влияние известных ингибиторов и индукторов P-gp на олапариб, не проводились.

Влияние олапариба па другие препараты

Олапариб может подавлять изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro, и нельзя исключить возможность повышения экспозиции субстратов этого изофермента in vivo. Поэтому, следует с осторожностью применять субстраты CYP3A4 в комбинации с олапарибом, особенно препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин).

Неизвестно может ли олапариб индуцировать изоферменты CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому нельзя исключать, что олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (смотрите также разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp; также было показано ингибирование BRCP, OATP1B1, OCT1 и OCT2. Нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов P-gp (например, статины, дигоксин, дабигатран, колхицин), BRCP (например, метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), OATP1B1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), OCT1 (например, метформин), OCT2 (например, сывороточный креатинин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1 или 2 степени СТСАЕ) — анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза, пока их состояние не восстановится после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1 степени СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения.

Если у пациента возникла тяжёлая гематологическая токсичность или необходимость частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей сохраняются спустя 4 недели после прекращения приёма препарата Линпарза, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. Случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA (gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то приём препарата Линпарза следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Пневмонит

Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в лёгкие, фоновое заболевание лёгких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызвать нарушение развития плода в случае приёма препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывал неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцировал развитие значительных дефектов у плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность / контрацепции

Препарат Линпарза противопоказан во время беременности. Его не следует применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приёма препарата Линпарза (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать применения олапариба одновременно с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A (см. раздел «Применение с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A или ингибитором P-gp, то рекомендуется внимательно контролировать нежелательные явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путём снижения дозы.

При применении препарата Линпарза может возникать астения, утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Капсулы, 50 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

AstraZeneca UK, Ltd., Великобритания