Зидовудин-АЗТ

Зидовудин-АЗТ

раствор для инфузий

* Используется при необходимости для корректировки значения pH от 4,0 до 7,0 раствора препарата в технологическом процессе.

От бесцветного до светло-жёлтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор без видимых механических включений.

- Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

- Профилактика передачи ВИЧ-1-инфекции от матери к плоду.

- Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

- нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 × 10⁹/л);

- снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);

- период грудного вскармливания.

- Пациентам пожилого возраста;

- при печёночной недостаточности;

- при угнетении костномозгового кроветворения.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Ранее 14-й недели беременности зидовудин можно применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорождённых и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна.

Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений, например мышечной спастичности. Тем не менее причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Имеются данные о применении зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его новорождённым, что привело к снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота возникновения инфекции при использовании плацебо — 23 % по сравнению с частотой при использовании зидовудина — 8 %).

Терапия зидовудином для приёма внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно.

Новорождённые получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорождённым, не способным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции.

Отдалённые последствия применения зидовудина у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные должны быть информированы об этом.

Период грудного вскармливания

Во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребёнку грудное вскармливание ВИЧ-инфицированным пациенткам не рекомендуется. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин.

У мужчин приём зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Доступные данные не позволяют сформулировать чёткие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Доказана эффективность двух режимов дозирования препарата Зидовудин-АЗТ:

1. Беременным, начиная со срока 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул в дозе 500 мг (по 1 капсуле 100 мг 5 раз в сутки) до начала родов.

Во время родов и родоразрешения препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорождённым препарат Зидовудин-АЗТ раствор для приёма внутрь вводится в дозе 2 мг/кг каждые 6 ч, начиная не позднее 12 ч с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые не способны принимать пероральные формы, препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 мин каждые 6 ч.

2. Беременным начиная с 36-й недели беременности рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул по 300 мг (3 капсулы по 100 мг) 2 раза в день до начала родов и 300 мг (3 капсулы по 100 мг) каждые 3 ч с момента начала родов до родоразрешения.

Пациенты с нарушениями функции почек

При тяжёлой степени почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий составляет 1 мг/кг 3–4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приёме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Зидовудин- АЗТ составляет 100 мг каждые 6–8 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печёночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за пониженной глюкуронизации, в связи с этим может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограниченны и рекомендации не могут быть даны.

Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования — уменьшение дозы или отмена зидовудина — может потребоваться в случае развития нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0- 10⁹/л.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения зидовудином.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковые у детей и взрослых.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз зидовудина (например, 1200-1500 мг/сут. в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа СD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм³. В этих случаях может потребоваться снижение дозы зидовудина — или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B₁₂ в сыворотке крови в начале лечения; нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперлактатемия; редко — молочнокислый ацидоз, анорексия, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения психики: редко — тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Нарушения со стороны сердца: редко — кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия; панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — учащённое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко — гинекомастия.

Прочие: часто — недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора зидовудина для внутривенного введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения; нечастыми — местные реакции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии зидовудином.

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко — изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови в 16 раз превышала обычную терапевтическую концентрацию. Тем не менее, клинические, биохимические или гематологические симптомы при этом отсутствовали.

При применении в рамках клинических исследований максимальных доз (7,5 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 4 ч в течение 2 недель) у 1 из 5 пациентов наблюдалось беспокойство, у оставшихся 4 пациентов не развилось никаких нежелательных реакций.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими НИОТ и препаратами других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации (С_mах) зидовудина на 28 % при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и, возможно, самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 %, и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19 %). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сут. при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±3 4 %, однако клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении, поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как их несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно при длительной терапии, следует подходить, с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметомимом, ко-тримоксазолом, амфотерицином B, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.

Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.

Пациенты должны быть информированы об опасности одновременного применения зидовудина с другими препаратами и о том, что применение зидовудина не предотвращает заражение ВИЧ половым путём или через инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Хотя зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фоне применения препарата ограниченны. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих длительное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на лечение. Следует избегать одновременного применения зидовудина с доксорубицином и рибавирином. Одновременный приём со ставудином не рекомендуется.

Экстренная профилактика при вероятном заражении

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости) необходимо срочно, в течение 1–2 ч от момента заражения, назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включён препарат из группы ИП ВИЧ. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось.

Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения зидовудина, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения зидовудином, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов с развёрнутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут.), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Во время приёма зидовудина у пациентов с развёрнутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже 1 раза в неделю в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение ещё в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, в зависимости от общего состояния пациента, один раз в 1–3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 × 10⁹/л, суточная доза зидовудина должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или зидовудин следует отменить на 2- 4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в уменьшенной дозе, может быть назначен повторно. Данные по внутривенному применению зидовудина в течение периодов, превышающих 2 недели, ограниченны.

Несмотря на снижение дозы зидовудина, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь летальный исход как при монотерапии зидовудином, так и при применении зидовудина в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин.

Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Применение нуклеозидных аналогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении зидовудина пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определённых лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Зидовудин следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков лактат-ацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

Перераспределение и/или накопление подкожной жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи («горб буйвола»), уменьшение подкожного жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желёз, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную APT.

До настоящего времени все препараты из классов ИП ВИЧ и НИОТ ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно, синергичную роль. Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожной жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала APT возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьёзного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала APT.

Наиболее значимые примеры — цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим APT, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получавших комбинированную APT по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печёночной недостаточности (иногда со смертельным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин-АЗТ, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развитие печёночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин-АЗТ. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печёночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлда-Пью).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина. Совместное применение с зидовудин содержащим и препаратами

Препарат Зидовудин-АЗТ не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин как один из компонентов (например ламивудин + зидовудин или абакавир + ламивудин + зидовудин).

Аллергия на латекс

Резиновая пробка флакона, содержащего препарат Зидовудин-АЗТ раствор для внутривенной инфузии, может содержать сухой натуральный латекс, который может вызывать аллергические реакции у чувствительных к латексу пациентов.

Влияние зидовудина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее при решении вопроса о возможности управлять транспортными средствами и механизмами следует учитывать состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приёме зидовудина.

Раствор для инфузий, 10 мг/мл.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Р-Фарм, АО, Российская Федерация