Сигдуо Лонг^®

таблетки с модифицированным высвобождением покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая плёночной оболочкой 5 мг + 1000 мг, содержит:

Слой метформина пролонгированного действия

Действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата¹ 1005,4 мг (1000,00 мг метформина гидрохлорида + 5,04 мг магния стеарата)

Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия 49,99 мг, гипромеллоза 2208 234,98 мг, кремния диоксид 13,00 мг, магния стеарат 1,99 мг

Слой дапаглифлозина

Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 6,15 мг (в пересчёте на дапаглифлозин 5 мг)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН302² 226,35 мг, лактоза 48,00 мг, кросповидон 12,00 мг, кремния диоксид 4,50 мг, магния стеарат³ 3,00 мг

Плёночная оболочка: Опадрай^® II розовый 85F94592⁴ 40,13 мг⁵.

Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая плёночной оболочкой 10 мг + 1000 мг, содержит:

Слой метформина пролонгированного действия

Действующее вещество: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата¹ 1005,4 мг (1000,00 мг метформина гидрохлорида + 5,04 мг магния стеарата)

Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия 49,99 мг, гипромеллоза 2208 234,98 мг, кремния диоксид 13,00 мг, магния стеарат 1,99 мг.

Слой дапаглифлозина

Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,30 мг (в пересчёте на дапаглифлозин 10 мг)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН302² 220,20 мг, лактоза 48,00 мг, кросповидон 12,00 мг, кремния диоксид 4,50 мг, магния стеарат³ 3,00 мг

Плёночная оболочка: Опадрай^® II жёлтый 85F12372⁶ 40,13 мг⁵.

¹ Данная смесь состоит из 99,5 % (м/м) метформина гидрохлорида и 0,5 % (м/м) магния стеарата.

² Количество может меняться в зависимости от чистоты дапаглифлозина и используемого актуального количества магния стеарата.

³ Целевое суммарное количество магния стеарата составляет 1,0 % (м/м) от слоя дапаглифлозина.

⁴ Опадрай Ⅱ розовый 85F94592 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 % (E1203), титана диоксид 22,00 % (E171), макрогол 3350 20,20 % (E1521), тальк 14,80% (E553b), краситель железа оксид красный 3,00 % (E172).

⁵ Количество оболочечного материала основано на целевом увеличении массы таблетки 2,5 % (м/м). Фактическое количество может меняться в диапазоне 2,0-3,2 % (м/м) для достижения приемлемого физического внешнего вида.

⁶ Опадрай Ⅱ жёлтый 85F12372 содержит (% м/м): спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 % (E1203), титана диоксид 21,08 % (E171), макрогол 3350 20,20 % (E1521), тальк 14,80% (E553b), краситель железа оксид жёлтый 3,92% (E172).

Таблетки 5 мг + 1000 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до темно-розового цвета, с гравировкой "1071« и »5/1000" на одной стороне.

Таблетки 10 мг + 1000 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от жёлтого до тёмно- жёлтого цвета, с гравировкой "1073« и »10/1000" на одной стороне.

Механизм действия

Препарат Сигдуо Лонг^® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса битуанидов.

Дапаглифлозин

SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению её выведения почками.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на приём пищи в течение дня могут снижаться.

Фармакодинамика

Дапаглифлозин

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 5 мг в сутки или 10 мг в сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 20 мг в сутки выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объёма мочи (см. раздел «Побочное действие»).

Клиническая эффективность

Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия

Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.

Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином.

Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.

Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации HbAlc и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения.

Также отмечено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического артериального давления (САД) на 4,5 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг, соответственно.

Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации HbAlc к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0,0001) снижение САД на 5,0 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Препарат Сигдуо Лонг^® биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж^® Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах.

Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приёма препарата Сигдуо Лонг^® здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приёма пищи и натощак.

В случае приёма препарата Сигдуо Лонг^® после стандартного приёма пищи было отмечено снижение максимальной концентрации (С_mах) дапаглифлозина на 35 % и увеличение времени её достижения (T_max) на 1–2 ч по сравнению с приёмом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Приём пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.

Абсорбция

Дапаглифлозин

После приёма дапаглифлозина внутрь натощак С_mах обычно достигается в течение 2 часов. Значения С_mах и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз.

Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приёме внутрь в дозе 10 мг составляет 78 %.

Приём пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижал С_mах дапаглифлозина на 50 %, удлинял T_max примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приёмом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приёма пищи.

Метформин

После приёма внутрь метформина пролонгированного действия С_mах достигается через 4–8 часов (медиана 7 часов). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50 % (оценивалось по изменению AUC) при приёме во время еды. Приём пищи не влиял на T_max и С_mах.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин примерно на 91 % связывается с белками. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.

Метформин

Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся объём распределения метформина после однократного приёма внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приёма внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61 % принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.

Метформин

Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизменённом виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2 % выводится в неизменённом виде. После приёма 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96 % радиоактивности — 75% в моче и 21 % — в фекалиях. Примерно 15 % радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизменённый дапаглифлозин.

T_½ (период полувыведения из плазмы) после однократного приёма дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12,9 ч.

Метформин

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путём выведения метформина. После приёма внутрь примерно 90 % абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 ч.

В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

В равновесном состоянии (приём дапаглифлозина 1 раз в сутки в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени (определяемой по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45 %, в 2,04 и 3,03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек, соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток.

Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени была, соответственно, на 42 %, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Метформин

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения С_mах и AUC дапаглифлозина после однократного приёма в дозе 10 мг были, соответственно, на 12 % и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью) средние значения С_mах и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Метформин

Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а C_maxповышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Дети

Не проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг^® у детей (см. раздел «Противопоказания»).

Пол

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учётом расовой принадлежности не требуется.

Метформин

Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.

Масса тела

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, для которых целесообразна комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Нарушение функции почек от средней до тяжёлой степени тяжести (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ.
• Наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
• Пациенты, принимающие «петлевые» диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), или со сниженным объёмом циркулирующей крови (ОЦК), например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
• Пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии дапаглифлозином).
• Нарушение функции печени.
• Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолёгочные заболевания).
• Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы. В случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
• Серьёзные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии).
• Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом.
• Лактоацидоз (в том числе в анамнезе).
• Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств.
• Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

Инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты в возрасте старше 60 лет, выполняющие тяжёлую физическую работу.

Применение препарата Сигдуо Лонг^®, а также его действующих веществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности не изучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Сигдуо Лонг^® должна быть прекращена.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Внутрь, один раз в сутки во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не измельчая и не разламывая.

Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта.

Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг, метформина пролонгированного действия — 2 г.

Если препарат Сигдуо Лонг^® был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить приём последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приёма первой дозы препарата Сигдуо Лонг^®.

Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг^®.

Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг^® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг^® и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжёлой степени (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ (см. разделы «Противопоказания», «Побочное действие» и «Особые указания»).

При нарушении функции почек лёгкой степени (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) нет необходимости корректировать дозу препарата.

Дети

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста.

Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

Дапаглифлозин и метформин

Оценка безопасности проводилась на основании объединённых данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.

Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60,3 % по сравнению с 58,2% в группе плацебо и метформина. У 4 % пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3,3 % в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0,7 %), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0,2 %), уменьшение КК (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2 %).

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно- следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2 % пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1 % чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.

Таблица 1. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях¹ (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2 % у пациентов, получавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1 % чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)²

¹ 8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведённые данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 недель) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.

² См. подраздел «Гипогликемия».

³ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.

⁴ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объёма выделяемой мочи.

Метформин

В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5 % пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9,6 % и 2,6% пациентов, тошнота/рвота у 6,5 % и 1,5% пациентов, соответственно). У 0,6 % пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.

Объединённые данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг

Дапаглифлозин

В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях — в качестве дополнения к базовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов — дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента — дапаглифлозин 10 мг один раз в сутки.

Объединённые данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг

Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединённых данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях — в качестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающей терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, в среднем, в течение 22 недель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в Таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК¹, в клинических исследованиях дапаглифлозина

¹ Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.

Нарушение функции почек

На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек лёгкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. Таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции ночек (см. Таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>СКФ≥30 мл/мин/1,73 м²).

Таблица 3. Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек

¹ Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продлённым периодом.

² Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продлённым периодом.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1,73 м²) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев — у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия

В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжёлых эпизодов гипогликемии отмечено не было; лёгкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,5 % пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0,7 % пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.

В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжёлых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0,7 % пациентов; лёгкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1,7 % пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36 % пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции

Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0,9 %, 5,7% и 4,8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг, соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У 0,2 % пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменён (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было).

Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приёма препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10,0 %, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8 %, 5,9% и 5,0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг, соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин — баланит.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приёма дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отёк, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьёзные анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции и ангионевротический отёк отмечены у 0,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0,2 % пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.

Результаты лабораторных исследований

Увеличение гематокрита

Дапаглифлозин

Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединённые данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило -0,33 % в группе плацебо и 2,3 % в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе повышенное значение гематокрита >55 % было зарегистрировано у 0,4 % пациентов в группе плацебо и 1,3 % пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.

Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови

Дапаглифлозин

Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0,13 мг/дл и -0,04 мг/дл, соответственно) (объединённые данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг).

Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке ≥5,6 мг/дл для пациентов 17-65 лет и ≥5,1 мг/дл для пациентов в возрасте ≥66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24 неделе (1,7 % и 0,9% пациентов, соответственно).

Повышение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)

Дапаглифлозин

Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделе составило 2,5 % и 0,0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо, соответственно, а ХС ЛПНП 2,9 % в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -1,0 % в группе плацебо.

Концентрация витамина B₁₂

Метформин

На фоне приёма метформина может снизиться концентрация витамина B₁₂ в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг^®, следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел «Особые указания»).

Опыт пострегистрационного применения

Дапаглифлозин

При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции:

Неуточнённой частоты: сыпь.

Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определён.

Дапаглифлозин

В рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформин

Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе, при приёме более 50 г. Примерно в 10 % случаев развивалась гипогликемия, но её причинная связь с приёмом метформина не установлена. Примерно в 32 % случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.

Фармакокинетические исследования взаимодействий препарата Сигдуо Лонг^® не проводились, однако такие исследования были проведены для дапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата Сигдуо Лонг^®.

Дапаглифлозин

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О-глюкуронид-субстратом активного транспортёра ОАТЗ. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортёры P-gp, OCT2, OAT1 и ОАТЗ. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, OCT2, OAT1 и ОАТ3, при их одновременном применении.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий, в основном, с приёмом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортёров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22 % без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51 % системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к повышению на 19 % AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Метформин

Влияние других лекарственных препаратов на метформин

Исследования взаимодействий с приёмом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина.

Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг^® может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле.

Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы OCT2 и MATE, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов.

Влияние метформина на другие лекарственные препараты

Исследования взаимодействий с приёмом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола, ибупрофена и циметидина.

Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию

Приём некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (в том числе, тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид, может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшению гликемического контроля. При совместном применении данных препаратов с препаратом Сигдуо Лонг^® необходим тщательный контроль гликемии, а при их отмене — наблюдение за пациентом из-за возможности развития гипогликемии.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при однократном приёме препаратов не отмечалось взаимодействия метформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.

Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию

Метформин

Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при гипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью рациона, или при совместном применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитол

Дапаглифлозин

У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, не рекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитола для контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Оценки результатов анализа мочи

Дапаглифлозин

Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы почками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг^®, будут положительными. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Алкоголь

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует информировать о недопустимости приёма больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг^®.

Лактоацидоз

При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в том числе, с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость.

При тяжёлом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии.

При лактоацидозе, связанном с приёмом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска.

При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить приём препарата Сигдуо Лонг^®.

При вероятном или подтверждённом лактоацидозе на фоне приёма препарата Сигдуо Лонг^® рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению.

Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг^® и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска.

Нарушение функции почек

Лактоацидоз, связанный с приёмом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»):

• До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг^® следует определить рСКФ.
• Препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан пациентам с рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Противопоказания»).
• У всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг^®, следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Совместное применение препарата Сигдуо Лонг^® с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Риск лактоацидоза, связанного с приёмом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пожилых пациентов выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пожилых пациентов функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Радиологические исследования с введением контрастных веществ

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг^®, определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить приём препарата только после подтверждения стабильной функции почек.

Хирургические вмешательства и другие процедуры

Ограничение приёма пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить приём препарата Сигдуо Лонг^® при ограничении приёма пищи и жидкости.

Гипоксия

Несколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить приём препарата Сигдуо Лонг^®.

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приёма больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг^®.

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышению его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих «петлевые» диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг^® таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии — проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг^®, признаков и симптомов тяжёлого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приёма препарата Сигдуо Лонг^® концентрация глюкозы в крови может быть менее 13,9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить приём препарата Сигдуо Лонг^®, провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, внутривенное введение растворов, в том числе, глюкозы.

Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13,9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжёлому метаболическому ацидозу — тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы — снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг^® необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в том числе, недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг^®, следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность

Дапаглифлозин способствует уменьшению ОЦК и может вызвать нарушение функции почек (см. раздел «Побочное действие»). При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены случаи острой почечной недостаточности (в том числе, у пациентов в возрасте до 65 лет), в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа.

До назначения препарата Сигдуо Лонг^® следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, такие как гиповолемия, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и приём сопутствующих препаратов (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты). При ограничении приёма пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании желудочно-кишечного тракта или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии препаратом Сигдуо Лонг^® и наблюдение за пациентом для выявления возможных симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить препарат Сигдуо Лонг^® и начать соответствующее лечение.

На фоне приёма дапаглифлозина были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и снижения рСКФ, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. После начала терапии препаратом Сигдуо Лонг^® могут возникнуть нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек (см. раздел «Побочное действие»). Функцию почек следует оценить до начала приёма препарата

Сигдуо Лонг^® и периодически — на фоне терапии. Препарат Сигдуо Лонг^® противопоказан пациентам с рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Уросепсис и пиелонефрит

При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в том числе, дапаглифлозина, были отмечены случаи тяжёлых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных симптомов инфекции мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел «Побочное действие»).

Концентрация витамина B₁₂

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7 % пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии, и концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приёма витамина B₁₂. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг^®, следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел «Побочное действие»).

У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина B12 и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений. У таких пациентов может быть целесообразным определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови каждые 2–3 года терапии.

Грибковые генитальные инфекции

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приёма препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Повышение концентрации ХСЛПНП

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться концентрация ХС ЛПНП в сыворотке. На фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг^® следует контролировать концентрацию ХС ЛПНП и, при необходимости, назначать лечение в соответствии с принятой практикой.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических исследованиях рак мочевого пузыря был диагностирован у 10 из 6045 пациентов (0,17 %) из группы дапаглифлозина и у 1 из 3512 пациентов (0,03 %) из группы плацебо/препарата сравнения. После исключения из анализа пациентов, принимавших препарат менее 1 года на момент диагностики рака мочевого пузыря, в группе дапаглифлозина было 4 случая рака мочевого пузыря, а в группе плацебо/препарата сравнения случаев рака не было. На момент начала исследования группы были сбалансированы в отношении факторов риска рака мочевого пузыря и гематурии (потенциальный индикатор недиагностированной опухоли). Малое количество случаев не позволяет сделать вывод о причинно-следственной связи с приёмом дапаглифлозина.

Тем не менее препарат Сигдуо Лонг^® не следует назначать пациентам с раком мочевого пузыря. Нет данных, позволяющих оценить возможное влияние дапаглифлозина на уже имеющуюся опухоль мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе перед назначением препарата Сигдуо Лонг^® следует оценить пользу от контроля гликемии и возможный неуточненный риск рецидива рака мочевого пузыря.

Макроваскулярные осложнения

Исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении препарата Сигдуо Лонг^®, не проводились.

Исследований по изучению влияния препарата Сигдуо Лонг^® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг+1000 мг, 10 мг+1000 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

AstraZeneca Pharmaceuticals LP, США