Ранолазин

Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведёт к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и таким образом снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT, учитывая частоту сердечных сокращений) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты ранолазина не зависят от изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижается частота приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина для подъязычного применения в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приёма ранолазина частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приёме 500–1 000 мг 2 раза в сутки. Ранолазин значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость доза–эффект: при приёме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приёме более низкой дозы.

При добавлении ранолазина (по 1 500 или 2 000 мг/сут, разделённые на 2 приёма, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут либо амлодипином 5 мг/сут либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность ранолазина, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз ранолазина (на 24 с больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами ранолазина не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ

У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приёме 1 000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца T и в некоторых случаях двугорбые зубцы T. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования ранолазином скорости быстро выпрямляющего калиевого тока (удлиняет желудочковый потенциал действия), так и ингибирования позднего натриевого тока (укорачивает желудочковый потенциал действия). Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1 000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печёночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.

Воздействие на гемодинамику

У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антианги- нальными средствами, отмечено незначительное урежение частоты сердечных сокращений (<2 уд/мин) и снижение систолического артериального давления (<3 мм рт.ст.)

Абсорбция

После приёма ранолазина внутрь максимальная плазменная концентрация (C_max), как правило, достигается через 2–6 часов. При приёме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация (C_ss) обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приёма внутрь составляет 35–50 %, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1 000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3 кратное повышение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев C_ss составляет приблизительно 1 770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC_0–12 в среднем равна 13 700 нг × ч/мл после приёма ранолазина по 500 мг 2 раза в день. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном с альфа1-кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет около 180 л.

Биотрансформация

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приёме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62 %. Аналогичная разница для дозы 1 000 мг 2 раза в сутки составила 25 %.

Элиминация

В неизменённом виде почками и через кишечник выделяется менее 5 % от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при её повышении. Период полувыведения (T_½) ранолазина в равновесном состоянии после приёма внутрь составляет около 7 часов.

Особые группы пациентов

Хроническая сердечная недостаточность (III –IV функциональные классы по классификации NYHA)

При хронической сердечной недостаточности происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени, по сравнению со здоровыми добровольцами, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени.

Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

Печёночная недостаточность

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени, однако повышается в 1,8 раза в случае печёночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Пожилой возраст

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.

У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.

Масса тела

У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

Стабильная стенокардия.

• Повышенная чувствительность к ранолазину;
• тяжелея почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печёночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; с соталолом;
• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин);
• возраст старше 65 лет;
• масса тела пациента менее 60 кг;
• хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врождённого удлинённого интервала QT в анамнезе, в том числе семейном; диагностированное приобретённое удлинение интервала QT;
• недостаточность изофермента CYP2D6;
• одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• одновременное применение с ингибиторами P-gp (верапамил, циклоспорин).

У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в том числе увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена ранолазина.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

В связи с отсутствием данных применение ранолазина при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Внутрь независимо от приёма пищи.

Рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1 000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2 000 мг.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III–IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются лёгкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения.

Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением ранолазина.

Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1 000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны психики

Нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — приливы крови к лицу, выраженное снижение артериального давления; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто — запор, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отёк.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; редко — мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны мочеполовой системы

Редко — эректильная дисфункция.

Общие расстройства

Часто — астения; нечасто — повышенная утомляемость, периферические отёки.

Прочие нарушения

Нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко — повышение активности печёночных ферментов.

Симптомы

Головокружение, тошнота и рвота. При внутривенном введении ранолазина были дополнительно отмечены следующие симптомы: диплопия, заторможенность, обморок. Выраженность симптомов может усиливаться при увеличении дозы.

Лечение

Симптоматическая терапия, под тщательным наблюдением врача.

В течение 30 минут после приёма ранолазина можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, приём активированного угля).

Гемодиализ малоэффективен.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4

Не следует начинать приём ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1 000 мг 2 раза в сутки с сильным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и сильного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62 %.

Ингибиторы/субстраты P-sp (Р-гликопротеин)

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.

С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Приём ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.

Субстраты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Приём ранолазина по 1 000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Приём симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.

Аторвастатин

Одновременное применение ранолазина 1 000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает C_max и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, TC_max и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35 %. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.

Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться корректировка дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить корректировку дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Субстраты транспортёра органических катионов 2 (ОСТ2)

При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1 000 мг 2 раза в сутки и метформина 1 000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

Препараты, удлиняющие интервал ОТс

Существует 'теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определённые антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определённые антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Ранолазин применяется длительно.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Учитывая возможность снижения функции почек, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении ранолазина.

Печёночная недостаточность

Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы. Ранолазин противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени.

Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Масса тела (менее 60 кг)

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, так как случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжёлой степени (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью. Необходимо проводить регулярный мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости должна быть снижена доза препарат или отменено лечение.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединённых данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTс от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1 000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1 000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врождённого удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретённым удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение ЛС, влияющими на интервал QTc.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с медленным метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с быстрым метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учётом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов с выявленным (например, путём генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6 ранолазин должен применяться с осторожностью в случае наличия нескольких из вышеперечисленных факторов риска.

Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечёткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C01EB18

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Код МКБ 10

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)