Форсиглекс Лонг

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит:

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000.000 мг, ситаглиптина фосфата моногидрат 128.500 мг (эквивалентно ситаглиптину 100.000 мг);

вспомогательные вещества: повидон, гипромеллоза 2208, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, пропилгаллат, гипромеллоза 2910, макрогол, каолин тяжёлый;

плёночная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), индигокармин алюминиевый лак или готовая плёночная оболочка синего цвета: [гидроксипропилцеллюлоза; гипромеллоза 2910: титана диоксид (E171); индигокармин алюминиевый лак], воск карнаубский.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой синего цвета, с гравировкой «81» на одной стороне таблетки. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Препарат Форсиглекс Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств — ситаглиптина. ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов, — с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Препарат Форсиглекс Лонг содержит мегформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.

Метформин

Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови.

Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путём усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел «Особые указания. Метформин») и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения мегформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при пероральном приёме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.

Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторы ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию — двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида I (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулиногропного полипептида (ГИП).

Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в том числе и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых людей.

Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9.

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Фармакодинамика

Ситаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа перорадьный приём одной дозы ситаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трёхкратным увеличением концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, увеличением концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением концентрации глюкагона и концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний концентрации глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или после приёма пищи.

В клинических исследованиях III фазы длительностью 18 и 24 недели лечение ситаглиптином в дозе 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа значительно улучшало функцию бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, таких как НОМА-β (оценка функциональной активности β-клеток поджелудочной железы), отношение проинсулин/инсулин и оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы но данным результатов глюкозотолерантного теста. По данным клинических исследований II фазы эффективность гликемического контроля при приёме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью при приёме ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом, двойном слепом, четырёхпериодном перекрёстном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приёма пищи.

Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приёма пищи увеличилось примерно в 2 раза после приёма только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо.

Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо.

Приём только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как приём только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1.

Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1.

Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев приём ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагон-супрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на артериальное давление

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный приём гипотензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами.

У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг в сутки ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) приблизительно на 2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100 мг, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо.

После приёма рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QTc ни в момент его максимальной концентрации в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования.

После приёма 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QTc через 3 часа после приёма препарата по сравнению с начальным значением составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое.

После приёма 800 мг значение максимальной концентрации ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приёма дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении ситаглиптина в дозе 100 мг или 200 мг в сутки не было выявлено значимых изменений длительности интервала QTc (исходя из данных электрокардиографических исследований, полученных в момент ожидаемой максимальной концентрации ситаглиптина в плазме крови).

Фармакокинетика

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Форсиглекс Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиитин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приёмом 2 таблеток препарата Форсиглекс Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 таблетки препарата Форсиглекс Лонг в дозировке 1 000 мг + 100 мг.

В перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) ситаглиптина и значения AUC метформина после приёма 1 таблетки исследуемого образца препарата Форсиглекс Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приёма 1 таблетки исследуемого образца препарата Форсиглекс в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи.

После приёма 1 таблетки препарата Форсиглекс Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение C_max метформина снижалось на 30 %, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приёма 1 таблетки препарата Форсиглекс в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Форсиглекс Лонг.

При приёме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток препарата Форсиглекс Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней равновесная концентрация ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно.

Значение медианы T_max ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приёма составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы T_max ситаглиптина и метформина после приёма одной таблетки препарата Форсиглекс составило 3 ч и 3,5 ч соответственно.

Всасывание

После приёма препарата Форсиглекс Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение C_max снизилось на 17 %, хотя значение медианы T_max не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приёме препарата натощак.

После приёма препарата Форсиглекс Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62 %, значение C_maxметформина снизилось на 9 %, а значение медианы T_max метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приёме препарата натощак.

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87 %. Приём ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформии

Абсолютная биодоступность метформина при приёме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50–60 %. Результаты исследований однократного перорального приёма метформина в дозах от 500 мг до 1 500 мг и от 850 мг до 2 550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением.

Одновременный приём препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения C_maxпримерно на 40 %, снижением значения AUC на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении T_max после однократного приёма метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приёма аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Приём монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 % и 73 % соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приёме препарата натощак. Приём любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение T_max метформина примерно на 3 ч, в то время как значение С_mах не менялось.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объём распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения (в/в) ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38 %).

Метформин

Кажущийся объём распределения метформина после однократного приёма внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90 % связываются с белками плазмы.

Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приёма максимальных доз препарата.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79 % ситаглиптина в основном выводится в неизменённом виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приёма ¹⁴C-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16 % принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина. не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови.

В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Метформин

Проведённые исследования с однократным внутривенным введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизменённом виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Выведение

Ситаглиптин

После приёма внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100 % принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 недели, через кишечник — 13 % и почками — 87 %. Кажущийся конечный период полувыведения (t_½) ситаглиптина при приёме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путём почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортёра органических анионов 3 типа человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена.

Ситаглиптин также является субстратом для р-гликопротеина, который также может быть вовлечён в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформии

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина.

После перорального приёма метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение периода полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 ч.

Период полувыведения из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в основном схожи с фармакокинетическими параметрами у здоровых добровольцев.

Метформин

При нормальной функции почек после приёма однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приёме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Форсиглекс Лонг не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжёлой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.

Метформин

У пациентов со сниженной функцией почек (определялось по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приёма в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 % и 13 % соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния печёночной недостаточности тяжёлой степени на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформин

Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печёночной недостаточностью.

Половая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа при анализе с разделением по половой принадлежности. Также по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65–80 лет) была приблизительно на 19 % выше, чем у более молодых.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения увеличивается, а значение С_mах увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанных с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Форсиглекс Лонг не следует назначать пациентам в возрасте старте 80 лет, за исключением тех случаев, при которых оценка клиренса креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. раздел «Особые указания. Метформин»).

Дети

Исследования препарата Форсиглекс Лонг у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие метформина было схожим.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Лекарственный препарат Форсиглекс Лонг показан для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2):

• в качестве стартовой терапии пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля.
• в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентам, уже принимающим комбинацию монопрепаратов метформина и ситаглиптина.
• в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трёх: метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины.
• в комбинации с агонистами PPARγ (т.е. тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трёх: метформин, ситаглиптин или агонист PPARγ.
• в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии.

• Повышенная чувствительность к метформину, ситаглиптину или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»),
• Нарушение функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Особые указания»).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как:

- дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания;

- состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-лёгочные заболевания);

- применение менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особые указания»).

• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.

• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как:

  ◦ острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность;

  ◦ острый инфаркт миокарда.

• Печёночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18 лет).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

У пожилых пациентов; с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»); при одновременном применении с дигоксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами)».

Беременность

Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Форсиглекс Лонг в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности приём препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Период грудного вскармливания

Данные о проникновении в молоко лактирующих животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения нежелательных реакций (HP) у ребёнка, применение препарата Форсиглекс Лонг в период грудного вскармливания противопоказано.

Принимают внутрь.

Режим дозирования препарата Форсиглекс Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.

Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить ПР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные действием метформина. Кроме того, приём препарата Форсиглекс Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки её не следует делить, разламывать, раздавливать или разжёвывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента.

Рекомендации по дозированию

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть выбрана, исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента.

Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.

Препарат Форсиглекс Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой, производится в дозировках 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг.

Препарат Форсиглекс Лонг в дозировках 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки. Препарат Форсиглекс Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Стартовая терапия

Пациентам с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества HP со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином

Рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином

Рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества HP со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с нарушением функции почек, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Форсиглекс Лонг противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Для пациентов, принимающих комбинированную терапию препаратами ситаглиптином и метформином

При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приёма двух из трёх перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или производных сульфонилмочевины

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна Суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества HP со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приёма двух из трёх перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или агонистов PPARγ (тиазолидиндионы)

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества HP со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приёма двух из трёх перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или инсулина

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества HP со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Форсиглекс Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приёма внутрь и перешедших на терапию препаратом Форсиглекс Лонг, не проводилось. Любые изменения в терапии СД2 должны проводиться с осторожностью и контролем соответствующих параметров с учётом возможных изменений гликемического контроля.

Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.

Применение у пациентов в особых клинических группах

У пациентов с нарушением функции почек

Необходимо оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсиглекс Лонг, а также периодически проводить оценку после начала лечения препаратом.

Препарат Форсиглекс Лонг противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м². Необходимо прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг, если рСКФ пациента опустится ниже 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Форсиглекс Лонг пациентам со значением рСКФ, находящимся между 30 мл/мин/1,73 м² и 45 мл/мин/1,73 м². У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг, при снижении рСКФ в дальнейшем менее 45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения терапии и уменьшить дозу ситаглиптина до 50 мг один раз в день (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с нарушением функции печени

Применение препарата Форсиглекс Лонг у пациентов с печёночной недостаточностью противопоказано.

У пожилых пациентов

Препарат Форсиглекс Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Так как основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет

Исследований эффективности и безопасности применения комбинации ситаглиптин + метформин в данной возрастной категории не проводилось.

Прекращение применения препарата при проведении исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов:

Необходимо прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг во время или до проведения исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов у пациентов со значением рСКФ, находящимся между 30 и 60 мл/мин/1,73 м²; у пациентов с заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов. Через 48 часов после проведения исследования методом визуализации необходимо провести повторную оценку рСКФ и возобновить приём препарата Форсиглекс Лонг, если результат оценки функции почек является приемлемым (см. раздел «Особые указания»).

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с СД2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приёме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приёмом препарата HP с частотой ≥1 % и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея — 3,5 % (3,3 %, 0,0 %, 1,1 % — в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота — 1,6 % (2,5 %, 0,0 %, 0,6 %), диспепсия — 1,3 % (1,1 %, 0,0 % и 0,0 %), метеоризм — 1,3 % (0,5 %, 0,0 % и 0,0 %), рвота — 1,1 % (0,3 %, 0,0 % и 0,0 %), головная боль — 1,3 % (1,1 %, 0,6 % и 0,0 %) и гипогликемия — 1,1 % (0,5 %, 0,6 % и 0,0 %).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной HP, связанной с приёмом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1 % и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1 % — в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4 % — группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и HP со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1,6 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0,8 % в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1 % в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых HP со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5 % — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7,7 % — в группе метформина), тошнота (4,8 %, 5,5 %), рвота (2,1 %, 0.5 %), боль в животе (3,0 %, 3,8 %). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых HP со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4 % — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2,5 % — в группе метформина), тошнота (1,3 %, 0,8 %), рвота (1,1 %, 0,8 %), боль в животе (2,2 %, 3,8 %).

Во всех исследованиях HP в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приёмом препаратов HP с частотой ≥1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8 % — в группе ситаглиптина и 0,9 % — группе плацебо) и запор (1,7 % и 0,0 %).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов HP наблюдались с частотой ≥1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4 % — в группе ситаглиптина, 0,0 % — в группе плацебо), диарея (1,8 %, 1,1 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), гипогликемия (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0,0 %). На 54 неделе терапии следующие связанные с приёмом препаратов HP наблюдались с частотой ≥1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4 %, 0,0 %), гипогликемия (2,4 %, 0,0 %), инфекции верхних дыхательных путей (1,8 %, 0,0 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), кашель (1,2 %, 0,0 %), грибковые инфекции кожи (1,2 %, 0,0 %), периферические отеки (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0.0 %).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной HP, связанной с приёмом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9 % — в группе ситаглиптина, 5,2 % — в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной HP, связанной с приёмом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1 % в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1 % — в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0,4 % — в группе плацебо и метформина).

Панкреатит

По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)» и раздел «Особые указания. Панкреатит»).

Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.

Нежелательные реакции, обусловленные приёмом ситаглиптина

У пациентов не наблюдалось HP, обусловленных приёмом ситаглиптина, частота которых составила ≥1 %.

Нежелательные реакции, обусловленные приёмом метформина с пролонгированным высвобождением

Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5 % у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)

Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с СД2, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 — плацебо. В целом частота развития серьезных HP в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой HP в группе плацебо. При оценке предопределённых осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4 % — в группе терапии ситаглиптином, 17,7 % — в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4 % — в группе терапии ситаглиптином и 1,5 % — в группе плацебо). Профиль HP у пациентов в возрасте ≥75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.

В популяции пациентов «intention to treat» (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7 %, в группе плацебо — 2,5 %. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0 %, в группе плацебо — 0,7 %. Частота развития случаев подтверждённого панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3 %, в группе плацебо — 0,2 %. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7 %, в группе плацебо — 4,0 %.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Форсиглекс Лонг или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные HP.

Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно- следственную связь данных HP с терапией.

К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности»), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел «Особые указания. Панкреатит»), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), буллёзный пемфигоид (см. раздел «Особые указания. Буллезный пемфигоид»), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд.

Изменения лабораторных показателей

Метформин

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приёмом витамина В₁₂ (см. раздел «Особые указания. Метформин»).

Ситаглиптин

Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином.

В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин

Симптомы

Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32 % всех случаев передозировки метформина.

Лечение

Самый эффективный метод удаления лактата и метформина — гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.

Ситаглиптин

Симптомы

В контролируемых клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев однократный приём ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. В одном из исследований при приёме ситаглиптина в дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения (увеличение) интервала QTc, которые не считались клинически значимыми (см. раздел «Фармакологические свойства. Влияние на электрофизиологию сердца»). Дозы выше 800 мг в сутки в клинических исследованиях не изучались. В многодозовых клинических исследованиях (I фазы) ситаглиптина не наблюдалось каких-либо дозозависимых HP при приёме ситаглиптина в дозе до 600 мг в сутки в течение 10 дней и при приёме ситаглиптина в дозе до 400 мг в сутки в течение 28 дней.

Лечение

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, и при необходимости назначение симптоматической терапии.

Ситаглиптин умеренно диализируется. По данным клинических исследований в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось приблизительно 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости может быть назначен пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин и ситаглиптин

Одновременный многократный приём метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с СД2 не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина. Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата Форсиглекс Лонг не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата, ситаглиптину и метформину.

Алкоголь

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза особенно в случае: недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты и печёночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Приём препарата Форсиглекс Лонг должен быть прекращён до или во время процедуры визуализации и не должен быть возобновлён в течение как минимум 48 ч после исследования и до того, как функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с СД2 не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и С_mах глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный приём) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приёме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение С_mах метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 % без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приёме метформина и фуросемида значения С_mах и AUC фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с приёмом только фуросемида, а период полувыведения уменьшился на 32 % без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.

Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приёме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений С_mах и AUC метформина в плазме на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Т_mах и периода полувыведения метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Препараты, снижающие клиренс метформина: одновременное применение препаратов, которые влияют на общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в выведении метформина почками (например, транспортёров-2 органических катионов (ОСТ2)/ингибиторов экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ), таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин) может увеличить системную экспозицию метформина и не исключает увеличение риска развития лактоацидоза. Следует учитывать соотношение польза/риск при одновременном применении препаратов.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортёра органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2): метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2 и транспортёров ингибиторов выведения лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ).

При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие.
• ингибиторы ОСТ2 или МАТЕ (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапарид) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. Гипогликемическое действие могут снижать: глюкагон, тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и левотироксин натрия и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему терапию препаратом Форсиглекс Лонг, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приёме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Ситаглиптин

По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP) CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с СД2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с СД2, в том числе гипохолестеринемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (например, клопидогрел), гипотензивные препараты (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).

Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11 %), а также значения средней С_mах (на 18 %) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечалось увеличение значений AUC и С_mах ситаглиптина примерно на 29 % и 68 % соответственно при одновременном однократном приёме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.

Препарат Форсиглекс Лонг не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

Исследования на животных показали отсутствие влияния терапии монопрепаратами ситаглиптина и метформина на фертильность. Исследование комбинации ситаглиптина и метформина на животных не проводилось.

Панкреатит

Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приёма ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Мониторинг функции почек

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат Форсиглекс Лонг противопоказан в случае выраженного нарушения функции почек пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания. Метформин. Лактоацидоз»). Перед началом терапии препаратом Форсиглекс Лонг, а также не реже одного раза в год после начала лечения следует оценить функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек приём препарата Форсиглекс Лонг следует прекратить.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приёма других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приёмом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метформин

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Форсиглекс Лонг, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50 %. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактоацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.

По имеющимся данным частота развития лактоацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией (см. раздел «Способ применения и дозы. Рекомендации для пациентов с нарушением функции почек»). Риск развития лактоацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов (см. раздел «С осторожностью. Применение у пожилых. Метформин»). Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, приём метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить приём алкоголя (однократный или постоянный), поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактоацидозе или другом серьёзном заболевании.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза.

Лактоацидоз — состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактоацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел «Противопоказания»).

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако её развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приёме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощённые пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Метформин»).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенты с рСКФ от ≥30 до <60 мл/мин/1,73 м²; пациенты с нарушением функции печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или пациенты, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов должны временно прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг не менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактоацидоза и могут вызывать преренальную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии препаратом Форсиглекс Лонг, приём препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Форсиглекс Лонг следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приёма пищи, при условии подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Употребление алкоголя

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом Форсиглекс Лонг.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата Форсиглекс Лонг пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамина B₁₂) в плазме крови

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приёмом витамина B₁₂. При терапии препаратом Форсиглекс Лонг рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы.

Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина B₁₂ (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B₁₂ или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина B₁₂ с интервалами в 2–3 года.

Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося чёткой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне терапии препаратом Форсиглекс Лонг следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии приём препарата Форсиглекс Лонг должен быть немедленно отменен, и должны быть приняты соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Ухудшение гликемического контроля

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Форсиглекс Лонг на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Ситаглиптин

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е., метформином или агонистами PPARγ — тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приёма других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочное действие»). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приёмом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата Форсиглекс Лонг, были получены сообщения о серьёзных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отёк, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределённого размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных HP с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приёма первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг, оценить другие возможные причины развития HP и назначить другую гипогликемическую терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения»).

Буллезный пемфигоид

Были получены сообщения о пострегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида при применении ДПП-4 ингибиторов, потребовавших госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты, как правило, выздоравливали с помощью местной либо системной иммуносупрессивной терапии и при отмене ингибитора ДПП-4. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом Форсиглекс Лонг. В случае подозрения на буллёзный пемфигоид необходимо прекратить приём препарата Форсиглекс Лонг и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Форсиглекс Лонг на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина.

Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата Форсиглекс Лонг с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг + 100 мг.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор + бигуанид)

• АТХ

  A10BD07

• Действующее вещество

  Метформин + Ситаглиптин