Иматиниб-Альвоген
, таблеткиРегистрационный номер
Торговое наименование
Иматиниб-Альвоген
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчёте на иматиниб) 119,5 мг (100,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 141,4 мг, гипролоза низкозамещённая 41,5 мг, повидон К-30 8,5 мг, кросповидон 24,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,7 мг, магния стеарат 3,4 мг;
оболочка: гипромеллоза 6,9 мг, макрогол 0,7 мг, тальк 2,2 мг, краситель железа оксид красный 0,1 мг, краситель железа оксид жёлтый 1,1 мг.
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 400 мг содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчёте на иматиниб) 478,0 мг (400,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 565,6 мг, гипролоза низкозамещённая 166,0 мг, повидон К-30 34,0 мг, кросповидон 96,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6,8 мг, магния стеарат 13,6 мг;
оболочка: гипромеллоза 27,5 мг, макрогол 2,9 мг, тальк 8,9 мг, краситель железа оксид красный 0,3 мг, краситель железа оксид жёлтый 4,4 мг.
Описание
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "100" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-жёлтого до оранжево-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "400" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr- Аb1-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аb1-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аb1-фрагмента тирозинкиназы.
При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 месяцев) и выживаемости без признаков заболевания (21 месяц).
Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 месяцев иматиниб в сравнении с 20 месяцами плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40–60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах в плазме крови на 11 % и AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации препарата Иматиниб-Альвоген в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение
Около 95 % препарата связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. В условиях in vitro фармакологическая активность метаболита сходна с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % AUC иматиниба, а связывание с белками плазмы подобно таковому для исходного вещества.
Выведение
После приёма внутрь одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником, и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (5% — почками и 20 % — кишечником). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.
Популяционная фармакокинетика
По данным популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ объём распределения препарата незначительно изменяется с возрастом (у пациентов старше 65 лет отмечено повышение показателя на 12 %).
Влияние массы тела: при массе тела 50 кг ожидаемое среднее значение клиренса — 8,5 л/час; при массе тела 100 кг это значение повышается до 11,8 л/час. Однако эти различия не столь существенны, то есть коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приёме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUQ0-24) на первый и восьмой дни после приёма препарата по 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Лишь незначительная часть иматиниба и его метаболитов выводится почками. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек концентрация препарата в плазме крови примерно в 1,5–2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек, и соответствует повышению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат в незначительной степени выводится почками, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нарушением функции почек и больных с нормальной функцией почек, скорее всего, одинаков.
Показания
Препарат Иматиниб-Альвоген предназначен для лечения:
- впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;
- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
- гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;
- неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117), у взрослых пациентов;
- адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
- детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям;
- беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Следует с осторожностью применять препарат Иматиниб-Альвогенпациентам: с тяжёлой печёночной недостаточностью, с тяжёлыми нарушениями функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано назначение препарата при беременности и в период кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Иматиниб-Альвоген и в течение трёх месяцев после прекращения лечения.
Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Иматиниб- Альвоген зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки.
В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического — через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниба- львоген составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки.
При применении препарата Иматиниб-Альвоген в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточного ответа возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб-Альвоген с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Альвоген следует прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Альвоген у взрослых составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При ГЭС и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛП у взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.
Применение препарата Иматиниб-Альвоген у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Иматиниб-Альвоген следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии выраженных нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Альвоген следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Иматиниб-Альвоген начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов препарата:
При развитии любого серьёзного не гематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, величина которой зависит от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови, соответственно в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печёночных» трансаминаз до значений менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом Иматиниб-Альвоген возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения):
При системном мастоцитозе (СМ) и (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов в крови до уровня <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50 × 109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет ≥ 1,5 × 109/л, а число тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов до уровня 50 × 109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе, применявшейся до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 109/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 300 мг (у детей 260 мг/м2).
В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5 × 109/л и/или числа тромбоцитов до уровня после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб-Альвоген до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до >1 × 109/л, а число тромбоцитов не увеличится до >20 × 109/л; затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниб-Альвоген 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется отменить препарат Иматиниб-Альвоген до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до ≥ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 × 109/л, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов до уровня менее <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50 × 109/л следует вышеуказанные действия повторить, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб-Альвоген в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочное действие
Профиль безопасности препарата Иматиниб-Альвоген хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ).
Наиболее частыми НЯ (>10 %), связанными с приёмом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отёки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными, только 2-5 % пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб-Альвоген из-за развития НЯ. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отёки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения, другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки. Другими серьёзными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушение со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.
Типы НЯ и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Сочетанные побочные эффекты, такие, как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отёками или без них), которые могут быть классифицированы как «задержка жидкости», в некоторых случаях способны достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в том числе грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
редко: микозы.
Со стороны системы кроветворения
очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
часто : панцитопения, фебрильная нейтропения;
нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия;
редко: гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ
часто: анорексия;
нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;
редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны нервной системы
очень часто — головная боль2;
часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии;
нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;
редко: спутанность сознания, повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа зрения
часто: отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечёткость (затуманенность) зрения;
нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру глаза, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отёк;
редко: катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца
нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отёк лёгких, тахикардия, «приливы»4;
редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: кровоизлияние4;
редко: гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно;
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения
часто: носовое кровотечение, одышка, кашель;
нечасто: плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;
редко: плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы
очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6;
часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;
редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто: повышение активности «печёночных» трансаминаз;
нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия,
редко: печёночная недостаточность8, некроз печени8.
Со стороны кожных покровов
очень часто: периорбитальные отёки, дерматит, экзема, кожная сыпь;
часто: отёчность лица, зуд, эритема, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;
редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли (миалгии, артралгии, боль в костях9);
часто: припухлость суставов;
нечасто: скованность мышц и суставов;
редко: мышечная слабость, артриты;
частота неизвестна: замедление роста у детей.
Со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желёз
Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
нечасто: боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные исследования
Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;
редко : повышение активности амилазы в плазме крови.
Пострегистрационный опыт применения
Редко: сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
1 — Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
2 — Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими опухолями ГИСО.
3 — Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
4 — «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.
5 — Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
6/7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
8 — Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.
9 — Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
В ходе применения препарата Иматиниб-Альвоген также отмечались в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие побочные действия (их связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):
Со стороны нервной системы
нечасто: отёк мозга.
Со стороны органа зрения
редко: кровоизлияния в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто — тромбозы/эмболии;
редко — перикардит, тампонада сердца;
очень редко — анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки, средостения
нечасто: острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь лёгких.
Со стороны пищеварительной системы:
нечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2;
редко: дивертикулит, расширение сосудов антрального отдела желудка.
Со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: ладонно-подошвенная эритродистезия;
редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
частота неизвестна: задержка роста у детей.
Со стороны половых органов
очень редко: кровотечение из кисты жёлтого тела/кисты яичника.
Прочие нарушения
редко: синдром лизиса опухоли.
Описание отдельных нежелательных реакций
Касательно кровоизлияний/кровотечений: в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE- синдром).
Тяжёлые нежелательные явления со стороны дыхательной системы:
Тяжёлые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приёма иматиниба: острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких.
Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
1 — Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями.
2 — Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или Вы заметили любые побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Антидот к препарату Иматиниб-Альвоген неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.
Передозировка у взрослых:
При приёме препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 1200-1600 мг в сутки в течение 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приёме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе.
При однократном применении препарата Иматиниб-Альвоген в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови.
При однократном приёме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.
Передозировка у детей и подростков:
При однократном приёме препарата в дозе 400 мг у трёхлетнего ребёнка отмечались рвота, диарея и анорексия.
При однократном приёме препарата в дозе 980 мг у ребёнка в возрасте трёх лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изоферментами CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74 %.
Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови:
При одновременном применении препарата иматиниба с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450, например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличения его концентрации в плазме крови (Cmaxувеличивается на 26 %, AUC — на 40%).
Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.
Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба:
Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома Р450. При совместном назначении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.
Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин и т.д.), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).
Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид.) Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 CYP2C19.
При совместном применении препарата Иматиниб-Альвоген с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией.
Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение Сmах и AUC приблизительно на 21 %, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования- Ki 58,5 мкМ). Однако, применение препарата Иматиниб-Альвоген (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный приём 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приёме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/ день с ацетаминофеном/ парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/ парацетамола и иматиниба отсутствуют.
У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании препарата Иматиниб-Альвоген и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.
Особые указания
Опыт применения препарата Иматиниб-Альвоген у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет.
Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.
При применении препарата Иматиниб-Альвоген рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.
При применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию и/или назначить диуретики.
Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом.
При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При применении иматиниба у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии препаратом Иматиниб-Альвоген отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии препаратом Иматиниб-Альвоген. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.
Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции. Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось менее, чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 400 мг.
По 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой в блистер из Ал/ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
По 3 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
REMEDICA, Ltd., Кипр
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Иматиниб-Альвоген: