Розулип^® АСА

ЛП-004546

Розулип^® АСА

Ацетилсалициловая кислота + Розувастатин

Ккпсулы с модифицированным высвобождением

Состав на 1 капсулу:

Таблетка кишечнорастворимая, покрытая оболочкой, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты в количестве 1 таблетка на 1 капсулу 100 мг+5 мг, 100 мг+10 мг, 100 мг+20 мг

Действующее вещество: Ацетилсалициловая кислота 100,00 мг/100,00 мг/100,00 мг

Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 14,10 мг/14,10 мг/14,10 мг; крахмал прежелатинизированный 12,00 мг/12,00 мг/12,00 мг; натрия стеарилфумарат 2,60 мг/2,60 мг/2,60 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 1,30 мг/1,30 мг/1,30 мг.

Оболочка: Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (в форме 30 % водного дисперсионного раствора)* 11,76 мг/11,76 мг/11,76 мг; триэтилцитрат 1,76 мг/1,76 мг/1,76 мг; тальк 1,47 мг/1,47 мг/1,47 мг; краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,0003 мг/0,0003 мг/0,0003 мг.

*- количество указано в пересчёте на сухое вещество.

Таблетка, содержащая 5/10/20 мг розувастатина в количестве 1 таблетка на 1 капсулу 100 мг+5 мг, 100 мг+10 мг, 100 мг+20 мг

Действующее вещество: Розувастатин кальция (что соответствует 5,00/10,00/20,00 мг розувастатина соответственно) 5,21 мг/10,42 мг/20,84 мг

Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая — 98 %, кремния диоксид коллоидный безводный — 2 %) 68,84 мг/63,59 мг/127,18 мг; магния стеарат 0,89 мг/0,88 мг/1,76 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,06 мг/0,11 мг/0,22 мг.

Твёрдая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0) 100 мг+5 мг около 96 мг.

Корпус (код цвета 719)/ Крышка (код цвета 471)

Желатин до 100 %/до 100%; титана диоксид (E171) 2,6588 %/1,0423%; краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,1039 %/0,7766%; краситель железа оксид красный (E172) 0,0342 %/0,1669%; краситель железа оксид чёрный (E172) 0,0124 %/0,0391%.

Твёрдая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0) 100 мг+10 мг около 96 мг.

Корпус (код цвета 1225) /Крышка (код цвета 471)

Желатин до 100 %/до 100%; титана диоксид (E171) 2,0000 %/1,0423%; краситель железа оксид жёлтый (E172) -/0,7766 %; краситель железа оксид красный (E172) -/0,1669 %; краситель железа оксид чёрный (E172) -/0,0391 %; хинолиновый жёлтый (E104) 0,6940 %/-; краситель солнечный закат жёлтый (E110) 0,0200 %/-.

Твёрдая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0) 100 мг+20 мг около 96 мг.

Корпус (код цвета 7407)/ Крышка (код цвета 471)

Желатин до 100 %/до 100%; титана диоксид (E171) 0,6297 %/1,0423%; краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,3671 %/0,7766%; краситель железа оксид красный (E172) 0,0189 %/0,1669%; краситель железа оксид чёрный (E172) 0,0189%/0,0391%.

Капсулы 100 мг+5 мг: Твёрдые желатиновые капсулы с корпусом бежевого цвета и крышкой коричневого цвета, содержащие круглую двояковыпуклую таблетку, покрытую оболочкой светло-розового цвета, и продолговатую таблетку белого или почти белого цвета с фаской, с гравировкой "Е 585" на одной стороне таблетки.

Капсулы 100 мг+10 мг: Твёрдые желатиновые капсулы с корпусом жёлтого цвета и крышкой коричневого цвета, содержащие круглую двояковыпуклую таблетку, покрытую оболочкой светло-розового цвета, и продолговатую таблетку белого или почти белого цвета с фаской, с гравировкой "Е 586" на одной стороне таблетки.

Капсулы 100 мг+20 мг: Твёрдые желатиновые капсулы с корпусом светло-коричневого цвета и крышкой коричневого цвета, содержащие круглую двояковыпуклую таблетку, покрытую оболочкой светло-розового цвета, и продолговатую, слегка двояковыпуклую таблетку белого или почти белого цвета, с гравировкой "Е 587" на одной стороне таблетки.

Гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + антиагрегатное средство)

C10BX05

Вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb),
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или
• гипертриглицеридемия (тип Ⅳ по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb),
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или
• гипертриглицеридемия (тип Ⅳ по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Препарат Розулип^® АСА показан для применения у пациентов, которые ранее получали ацетилсалициловую кислоту и розувастатин в таких же дозах.

- Повышенная чувствительность к розувастатину, АСК, вспомогательным веществам в составе препарата и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);

- бронхиальная астма, индуцированная приёмом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;

- эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);

- желудочно-кишечное кровотечение;

- геморрагический диатез;

- сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;

- детский и подростковый возраст (до 18 лет);

- тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин);

- тяжёлая печёночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));

- хроническая сердечная недостаточность Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA;

- миопатия;

- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

- одновременный приём циклоспорина;

- беременность, период грудного вскармливания, а также отсутствие надёжных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

- Подагра, гиперурикемия (так как АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);

- наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;

- нарушение функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в анамнезе;

- нарушение функции почек (КК >30 мл/мин), почечная недостаточность, а также нарушения кровообращения, возникающие вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширное хирургическое вмешательство, травмы, сепсис, случаи массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;

- бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в том числе на препараты группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);

- предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительное, например, экстракция зуба), так как АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приёма препарата;

- сочетанное применение со следующими лекарственными средствами (ЛС) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
• антикоагулянтными, тромболитическими и другими антиагрегантными средствами;
• НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах;
• дигоксином;
• гипогликемическими средствами для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
• вальпроевой кислотой;
• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• ибупрофеном;
• при одновременном применении АСК с внутривенной стрептокиназой повышается риск развития геморрагического инсульта, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов;
• фибратами;

- наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза:

• гипотиреоз,
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов.

- употребление алкоголя;

- возраст старше 65 лет;

- состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;

- применение у пациентов азиатской расы;

- артериальная гипотензия;

- тяжёлые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки;

- повышенная чувствительность к анальгетикам, нестероидным противовоспалительным препаратам, а так же аллергические реакции на другие вещества;

- при тяжёлых формах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Препарат Розулип^® АСА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии приём препарата должен быть прекращён немедленно.

Ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

В Ⅰ триместре беременности применение высоких доз салицилатов (более 300 мг/сут; речь идет об обычных дозах АСК от 500 мг в качестве обезболивающего средства) ассоциируется с повышенной частотой возникновения дефектов развития плода (расщепление верхнего нёба, пороки сердца).

В Ⅲ триместре беременности салицилаты в высоких дозах могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания приём препарата необходимо прекратить или решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат предназначен для применения внутрь.

Рекомендуемая доза — 1 капсула в сутки.

Препарат не предназначен для начального курса терапии.

Лечение препаратом начинают после того, как дозировки отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были тщательно подобраны индивидуально. После подбора дозировок каждого из двух отдельных компонентов отдельных препаратов ацетилсалициловой кислоты и розувастатина, входящих в состав комбинированного препарата, переходят на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозировке.

До начала терапии препаратом и во время лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Препарат следует применять каждый день в одно и то же вечернее время перед едой. Капсулу следует принимать целиком, дробление/деление её не допустимо. Препарат следует запить достаточным количеством воды (½ стакана).

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

Во время лечения доза препарата может корректироваться, учитывая изменения концентрации липидов. После 2–4-х недель терапии и/или при повышении дозы суммарно получаемого розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (так как при необходимости требуется коррекция дозы).

Действия при пропуске приёма лекарственного препарата

Необходимо принять пропущенную капсулу сразу, как только пациент вспомнит об этом. Во избежание удвоения дозы не принимайте пропущенную капсулу, если приближается время приёма следующей.

Особенности действия препарата при его отмене

Особенностей действия препарата при его отмене не ожидается.

Пожилые пациенты

Пациентам старше 65 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг.

Комбинированный препарат с фиксированными дозами не предназначен для начальной терапии. Начальная терапия или, если необходимо, подборка доз должны проводиться с помощью применения активных компонентов в монотерапии индивидуальных препаратов. После подборки индивидуальных адекватных доз возможно перейти на приём комбинированного препарата Розулип^® АСА, содержащего монокомпоненты в тех же дозах.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин.) применение препарата противопоказано.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 100 мг/5 мг.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел “Противопоказания”).

Особые популяции

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов.

При назначении доз 10 и 20 мг (по розувастатину) рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг в сутки (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, предрасположенные к миопатии

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (См. раздел “Противопоказания”) (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приёма розувастатина.

Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Классификация побочных действий АСА по их частоте невозможна, так как нижеприведённые побочные реакции основаны на пострегистрационных данных применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества АСК. Эти данные включают и результаты кратковременного применения.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приёме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

По классификации ВОЗ частота возникновения нежелательных эффектов розувастатина представлена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие её ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Зарегистрировано повышение частоты периоперационных (интра- и постоперационных) кровотечений, гематом (синяков), носовых кровотечений, кровоточивости дёсен, кровотечений из мочеполовых путей.

Имеются сообщения о серьёзных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), не достигших целевых цифр артериального давления (АД) и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер (см. раздел «Особые указания»).

Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия)¹.

Есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжёлыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы¹.

Тромбоцитопения².

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: возможны реакции повышенной чувствительности^1,2 с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, такие как астматический синдром (бронхоспазм)¹, реакции лёгкой и средней тяжести со стороны кожных покровов¹, дыхательных путей¹, ЖКТ¹ и сердечно-сосудистой системы (ССС)¹ (включая такие симптомы, как кожная сыпь^1,2, кожный зуд^1,2, крапивница^1,2));

Редко: отёк Квинке^1,2;

Частота неизвестна: отёк слизистой оболочки носа¹, ринит¹, кардио-респираторный дистресс-синдром¹, а также тяжёлые реакции, включая анафилактический шок¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: имеются сообщения о случаях появления головокружения^1,2 головной боли^1,2;

Очень редко: полинейропатия², потеря или ухудшение памяти²;

Частота неизвестна: снижение слуха¹, шум в ушах¹, спутанность сознания¹, что может являться признаком передозировки препарата¹ (см. раздел «Передозировка»), периферическая нейропатия², депрессия², нарушения сна², включая бессонницу и кошмарные сновидения², сексуальная дисфункция².

Нарушения со стороны ЖКТ, печени и желчевыводяших путей

Часто: тошнота^1,2 , боли в животе^1,2 запор²;

Редко: преходящие нарушения функции печени с повышением активности «печёночных» трансаминаз^1,2, панкреатит²;

Очень редко: желтуха², гепатит²;

Частота неизвестна: изжога¹, рвота¹, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, желудочно-кишечные кровотечения¹ (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями), диарея².

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: гематурия²;

Частота неизвестна: есть сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности¹; протеинурия² (в большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный диабет 2-го типа².

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: кашель², одышка²; сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких², особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: Синдром Стивенса-Джонсона².

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: миалгия²;

Редко: миопатия² (включая миозит²), рабдомиолиз² с острой почечной недостаточностью или без неё;

Очень редко: артралгия²;

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия²; дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Частота неизвестна: гинекомастия².

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения²;

Частота неизвестна: периферические отёки².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Частота неизвестна: при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы², билирубина², активности гамма-глютамилтранспептидазы², щелочной фосфатазы², нарушения функции щитовидной железы².

¹ - побочные действия, свойственные препаратам АСК;

² - побочные действия, свойственные розувастатину.

Ацетилсалициловая кислота

Салицилатная интоксикация (развивается при приёме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 сут) может являться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приёма токсической дозы препарата взрослым или ребёнком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация лёгкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжёлые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжёлое нарушение кислотнощелочного баланса, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза.

Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от лёгкой до средней степени тяжести: головокружение (вертиго), шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный приём активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса.

Симптомы передозировки от средней до тяжёлой степени:

- респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;

- гиперпирексия (крайне высокая температура тела);

- нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отёк лёгких, угнетение дыхания, асфиксия);

- нарушение со стороны ССС (нарушение ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности);

- нарушение водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;

- нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз);

- шум в ушах, глухота;

- желудочно-кишечное кровотечение;

- гематологические нарушения (от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени (ПВ), гипопротромбинемия);

- неврологические нарушения (токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии — желудочный лаваж, многократный приём активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса, симптоматическая терапия.

Розувастатин

При одновременном приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже ЛС; при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными средствами следует рассмотреть вопрос о необходимости уменьшения дозы указанных препаратов:

- метотрексат — за счёт снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; сочетание АСК с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения; применение АСК совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю (см. раздел «Противопоказания»); и возможно с осторожностью — при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;

- гепарин и непрямые антикоагулянты — за счёт нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;

- при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами (тиклопидин) отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов

- при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием, отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;

- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, так как возможно повышение риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);

- дигоксин — вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;

- гипогликемические средства для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина за счёт гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови; это необходимо иметь в виду при назначении АСК пациентам с сахарным диабетом, получающим перечисленные ЛС;

- при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается её токсичность за счёт вытеснения из связи с белками плазмы крови;

- НПВП, в том числе производных салициловой кислоты в высоких дозах (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия) (см. раздел «С осторожностью»);

- совместное применение с напроксеном может увеличивать время кровотечения (см. раздел «С осторожностью»). Совместное применение препарата Розулип^® АСА с НПВП нежелательно (возрастание риска развития побочных эффектов).

- этанол (алкогольные напитки) — повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола.

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже ЛС.

При необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств:

- любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза ПГ в почках);

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в результате ингибирования ПГ, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно ослабление антигипертензивного действия. Клиническое значение снижения СКФ отмечается при суточной дозе АСК более 160 мг. Кроме того, отмечается снижение положительного кардиопротективного действия ингибиторов АПФ, назначенных пациентам для лечения хронической сердечной недостаточности. Этот эффект также проявляется при применении совместно с АСК в больших дозах;

- препараты с урикозурическим действием — бензбромарон, пробенецид — снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты.

При одновременном применении с ибупрофеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК, что приводит к снижению кардиопротективных эффектов АСК. Поэтому не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

При одновременном применении с системными глюкокортикостероидами (ГКС) (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, применяемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и, соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. табл. 3). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_mах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный приём розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», таблицу 3).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_mах и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и С_mах розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приёме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приёме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приёма розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки.

Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонави- ром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина K: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатинаа с дигоксином.

Препарат следует применять по назначению врача.

Розулип^® АСА не следует применять у пациентов, нуждающихся в постоянном приёме АСК в дозах, превышающих 100 мг в сутки.

Ацетилсалициловая кислота

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приёма, в связи с чем, возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде. Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Приём ацетилсалициловой кислоты следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, повреждениях слизистых оболочек или при любых признаках гиперчувствительности.

Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжёлых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, которые могут повышать риск развития гемолиза: лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.

Розувастатин

Эффекты со стороны почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приёма статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приёме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Через 2–4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Приём розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Особые популяции. Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов — европейцев (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, препарат не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии розувастатином может возникать головокружение).

Капсулы с модифицированным высвобождением, 100 мг+5 мг, 100 мг+10 мг, 100 мг+20 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Egis Pharmaceuticals, Plc, Венгрия