Валсартан + Индапамид

Валсартан + Индапамид — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Валсартан

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II. Дополняет действие алискирена: при повышении концентрации ангиотензина II в плазме крови после блокады валсартаном рецепторов AT₁ происходит стимуляция незаблокированных рецепторов AT₂, которые регулируют действие рецепторов AT₁.

Влияние комбинированной терапии алискирена и валсартана на ренин-ангиотензиновую систему ведёт к максимальному и стойкому снижению артериального давления.

Индапамид

Производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путём уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного сопротивления и общего периферического сопротивления сосудов.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определённых сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу лекарственного средства увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов сахарным диабетом.

Валсартан

После приёма внутрь около 23 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Время достижения C_max валсартана в плазме крови составляет 2 часа. Связь с белками плазмы составляет 94–97 %.

Терапевтический эффект развивается после начала приёма.

Метаболизируется в печени.

Период полувыведения составляет 9 часов. Элиминация с фекалиями — 70 %, почками — 30 %.

Индапамид

Всасывание

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Приём пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 12 часов после перорального приёма однократной дозы; при повторных приёмах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между 2 приёмами сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %. период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Равновесная концентрация достигается через 7 дней. Повторный приём не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение индапамида происходит в основном с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в форме неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых пациентов старше 18 лет (при необходимости одновременной терапии валсартаном и индапамидом в дозах, применяемых в монотерапии отдельными компонентами, для достижения адекватного контроля).

• Гиперчувствительность к валсартану, индапамиду или другим сульфонамидам;
• тяжёлое заболевание печени с поражением желчных протоков в печени (билиарный цирроз печени), которое может сопровождаться нарушением оттока и скоплением желчи (холестазом) или протекать без холестаза, а также может приводить к развитию заболевания головного мозга, называемому печёночной энцефалопатией;
• сахарный диабет и (или) нарушение функции почек, и пациент одновременно принимает препараты для снижения артериального давления, содержащие алискирен;
• нарушение функции почек на фоне сахарного диабета, и пациент принимает препараты, относящиеся к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента;
• тяжёлое нарушение функции почек;
• гипокалиемия;
• беременность;
• лактация;
• возраст младше 18 лет (отсутствие клинических данных).

Беременность

Приём комбинации Валсартан + Индапамид противопоказан во время беременности.

Адекватные строго контролируемые клинические исследования по изучению действия комбинации Валсартан + Индапамид в период беременности не проводились.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Индапамид

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности или нарушения фертильности.

Во время беременности не следует назначать диуретические препараты. Нельзя применять эти препараты для лечения физиологических отёков при беременности. Диуретические препараты могут вызывать фетоплацентарную ишемию и приводить к нарушению развития плода (гипотрофии).

В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Период грудного вскармливания

Валсартан

Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорождённого или недоношенного младенца.

Индапамид

Не рекомендован для кормящих матерей (индапамид проникает в грудное молоко).

Фертильность

Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сутки при приёме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчёте на мг/м² площади поверхности тела (расчёты производились из расчёта 320 мг/сутки при приёме внутрь и массы тела пациента 60 кг).

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Валсартан

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипотензия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, тошнота, повышение уровня билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — нарушение функции почек, повышение уровня креатинина и азота мочевины (особенно при хронической сердечной недостаточности).

Со стороны обмена веществ

Гиперкалиемия.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения, уменьшение гемоглобина и гематокрита.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк, сыпь, зуд, сывороточная болезнь, васкулит.

Прочие

Утомляемость, общая слабость, кашель, фарингит, повышение риска развития вирусных инфекций.

Индапамид

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны центральной нервной системы

Редко — головокружение, повышенная утомляемость, головная боль, астения, парестезия; неуточнённая частота — обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — аритмия, выраженное снижение артериального давления; неуточнённая частота — аритмия типа «пируэт» (возможно со смертельным исходом), увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — рвота; редко — тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко — почечная недостаточность.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — нарушение функции печени; неуточнённая частота — возможность развития печёночной энцефалопатии в случае печёночной недостаточности, гепатит.

Со стороны кожных покровов

Реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям: часто — макулопапулёзная сыпь; нечасто — геморрагический васкулит; очень редко — ангионевротический отёк и/или крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; неуточнённая частота — возможно ухудшение течения заболевания при наличии у пациентов острой формы диссеминированной красной волчанки. Описаны случаи реакций фоточувствительности.

Лабораторные показатели

Очень редко — гиперкальциемия; неуточнённая частота — повышение активности «печёночных» трансаминаз, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, дегидратацией и ортостатической гипотензией, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови.

Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития алкалоза и его выраженность незначительна.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики следует с осторожностью применять у пациентов с подагрой и сахарным диабетом.

Валсартан

Двойная блокада РААС

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС (см. разделы «Фармакологическое действие. Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение не рекомендуется

Литий

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, так как возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин)

При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Одновременное применение с осторожностью

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сутки и неселективные НПВП

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печёночных белков-переносчиков OATP1B1/OATP1BЗ и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков OATP1B1/OATP1BЗ (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Другое

Не выявлено клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Дети

У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Одновременное применение валсартана с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, может вызывать повышение содержания калия в плазме крови у таких пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вышеуказанной комбинации и регулярно контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови у данной группы пациентов.

Взаимодействия связанные с индапамидом

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут применяться в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно подбирать дозу препаратов, регулярно контролируя содержание лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты способные вызывать аритмию типа «пируэт»

• антиаритмические препараты IA класса (гидрохинидин (хинидин), дизопирамид), антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол;
• некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенно), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (внутривенно).

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно аритмии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия)

Следует определить содержание калия в плазме крови и при необходимости корректировать его до начала комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль электролитов плазмы крови, показателей электрокардиограммы (ЭКГ).

У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие аритмию типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные препараты (при системном назначении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2), высокие дозы салицилатов (≥3 г/сутки)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Назначение ингибиторов АПФ пациентам со сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным, вследствие приёма диуретиков, содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо: за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить приём диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, приём диуретиков можно возобновить. Или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первую неделю приёма ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (концентрацию креатинина в плазме крови).

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин B (внутривенно), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови; при необходимости — его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида, и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон (производное спиронолактона))

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном назначении метформина повышает риск развитая молочнокислого ацидоза.

Не следует применять метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приёма диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимусH5>

Возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Перед началом приёма препарата необходимо получить консультацию лечащего врача.

Обязательно предупредить лечащего врача, если какой-либо из нижеуказанных пунктов относится к пациенту:

• пациент принимает пищевые добавки калия или заменители соли, содержащие калий, или препараты, которые повышают содержание калия в крови (например, калийсберегающие препараты, гепарин). В этом случае может возникнуть необходимость регулярно проверять содержание калия в крови;
• у пациента имеются нарушения со стороны почек или Вам назначен диализ;
• пациенту недавно пересадили (трансплантировали) почку;
• у пациента одностороннее или двустороннее сужение (стеноз) почечных артерий;
• у пациента имеются нарушения со стороны печени. Приём индапамида в этом случае может привести к нарушению со стороны головного мозга (развитие печёночной энцефалопатии), вплоть до развития печёночной комы;
• у пациента серьёзное заболевание сердца, в том числе сужение (стеноз) аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, нарушение ритма сердца;
• пациент потерял много жидкости (обезвоживание) по причине диареи, рвоты или приёма больших доз мочегонных препаратов (диуретиков);
• у пациента ранее были случаи внезапного развития отёка лица, языка, горла с затруднением дыхания и (или) глотания вследствие аллергической реакции, известной как ангионевротический отёк, при применении другого препарата (включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), сообщите об этом врачу. Если данные симптомы возникли на фоне применения препарата, незамедлительно прекратить его приём, обратится к врачу и никогда не принимать данный препарат снова;
• у пациента гиперальдостеронизм. Это заболевание, при котором надпочечники вырабатывают чрезмерное количество гормона альдостерона. Если это применимо к пациенту, то препарат не рекомендован;

• Пациент принимает следующие препараты для лечения повышенного артериального давления:

  ⁃ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, эналаприл, лизиноприл, рамиприл), в особенности если у пациента имеются нарушения со стороны почек, обусловленные сахарным диабетом;

  ⁃ алискирен;

• у пациента сахарный диабет;
• пациент страдает подагрой;
• пациенту требуется проведение исследования функции паращитовидной железы.

Врач может назначить пациенту регулярный контроль функции почек, артериального давления и содержания электролитов (таких как калий, натрий, кальций, магний) в крови.

См. также информацию в подразделе «Противопоказания».

Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению (реакция фоточувствительности)

Необходимо сообщить лечащему врачу, если ранее у пациента были реакции фоточувствительности (изменение внешнего вида кожи после воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового излучения).

Нарушения зрения (хориоидальный выпот, острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома)

Если у пациента появилось снижение зрения (острая миопия), затуманенное зрение, боль в одном или обоих глазах, появление «мушек» перед глазами, немедленно прекратить приём препарата и сообщите об этом врачу. Это может свидетельствовать о скоплении жидкости в сосудистой оболочке глаза (хориоидальный выпот) или повышении внутриглазного давления (закрытоугольная глаукома). Данные состояния могут развиться в течение нескольких часов или недель после приёма индапамида. Если их не лечить, то это может привести к необратимой потере зрения. Если у пациента ранее была аллергия на пенициллин или сульфаниламид, то риск развития данных состояний у пациента более высокий.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Индапамид, входящий в состав комбинации Валсартан + Индапамид, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Индапамид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09DA03

• Фармакологические группы

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)