Филахромин^®

капсулы

На одну капсулу:

Состав капсулы: корпус капсулы: титана диоксид — 2 %, желатин — до 100%; крышечка капсулы: индигокармин — 0,3 %, титана диоксид — 1%, железа оксид жёлтый — 1,7143 %, желатин — до 100%.

Дозировка 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зелёного цвета.

Дозировка 100 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зелёного цвета.

Содержимое капсул — порошок или порошок с гранулами от белого до жёлтого с коричневатым оттенком цвета.

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.
• Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
• Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
• Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
• Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.
• Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом.
• Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
• Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.
• Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.
• Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

◊ Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

◊ Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-ro года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показаниям.

◊ Беременность и период грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять препарат Филахромин^® :

• у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени тяжести;
• у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени тяжести;
• у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
• при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата Филахромин^® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования на животных показали, что иматиниб обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Филахромин^® и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата Филахромин^® в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Филахромин^® следует принимать внутрь, во время приёма пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 приём, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом миелоидном лейкозе рекомендуемая доза препарата Филахромин^® зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м²).

Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+) рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 600 мг в сутки.

Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластичеких/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии нежелательных реакций препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин^® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Лечение препаратом Филахромин^® проводят до появления первых признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 800 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин^® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести препарат Филахромин^® следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с нарушениями функции печени тяжёлой степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин^® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого и старшего возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любой серьёзной негематологической нежелательной реакции, связанной с приёмом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся серьёзной нежелательной реакции.

При увеличении концентрации билирубина и активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности «печёночных» трансаминаз до значения менее 2,5 × ВГН.

Терапию препаратом Филахромин^® следует возобновить с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжёлой степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.

Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин^® в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице 1.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ).

Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приёмом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отёки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и отёки нижних конечностей. В основном эти НЯ лёгкие или умеренно выраженные.

Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

При применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО могут возникать миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отёки и сыпь. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьёзными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

Нежелательные реакции, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отёк мозга; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, нечёткость (затуманенность) зрения, конъюнктивальные кровоизлияния, синдром «сухого глаза»; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, макулярный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко — катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах, вертиго, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность³, отёк лёгких, тахикардия, «приливы»⁴; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияние⁴, тромбоз/эмболия; редко — гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, субдуральная гематома, снижение артериального давления; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность¹⁰, интерстициальная пневмония; редко — плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение⁷, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, эзофагит, рвота кровью, перфорация ЖКТ¹¹, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость; редко — колит, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печёночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отёки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отёчность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отёк, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях⁸; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, увеличение молочных желёз, боль в сосках, отёк мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко — кровотечение из кисты жёлтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто — общее недомогание, боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

² Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

³ Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ «Приливы» наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸ Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹ Имеются данные об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени при применении иматиниба.

¹⁰ Имеются данные о случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями при применении иматиниба.

¹¹ Имеются данные о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом при применении иматиниба.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они могут возникать у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное её некрозом).

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.

У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отёков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отёков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего могут возникать периорбитальные отёки, с несколько меньшей частотой — отёки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них, могут быть квалифицированы как «задержка жидкости». В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с отёками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отёками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отёками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.

Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность её незначительна, лечения не требуется. Однако в более редких тяжёлых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена иматиниба. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно может проявляться в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6–12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 недель.

Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто могут возникать у пациентов со злокачественными ГИСО.

В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведёт к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего может возникать у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых её причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведённой операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжёлые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы

Тяжёлые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ могут отмечаться на фоне приёма иматиниба: острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

В клинической практике отмечалось ограниченное число случаев передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозе 1200–1600 мг в течение 1–10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отёки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приёме иматиниба в дозе 1800–3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отёк лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.

При приёме иматиниба в дозе 8–10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребёнка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребёнка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 — ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми лекарственными средствами группы азолов (в том числе кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Филахромин^® с лекарственными средствами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, рифампицином, противоэпилептическими препаратами: карбамазепином, окскарбазепином, фенитоином, фенобарбиталом, фосфенитоином, примидоном или препаратами зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_max и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид).

Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб in vitro ингибирует также изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде увеличения активности «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением С_max и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом коррекции режима дозирования не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

Лечение препаратом Филахромин^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

При применении препарата Филахромин^® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1–2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин^® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

При приёме иматиниба в отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом.

При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата Филахромин^® у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Могут отмечаться как внутрибрюшные, так и внутрипечёночные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

Выраженное повышение активности трансаминаз печени или концентрации билирубина отмечается менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы иматиниба или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин^®.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин^®.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин^® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Во время терапии препаратом Филахромин^® и, как минимум, в течение 3-х месяцев после её завершения следует использовать надёжные методы контрацепции.

Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечёткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин^®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы, 50 мг и 100 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах недоступных для детей.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Натива, ООО, Российская Федерация