Вориконазол ПСК

Voriconazole PSK

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

На 1 флакон:

Действующее вещество: вориконазол — 200 мг.

Вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия — 3200 мг.

Описание

Плотная лиофилизированная масса или смесь плотной и раскрошенной лиофилизированной массы белого цвета.

Восстановленный раствор — опалесцирующая от бесцветного до слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Вориконазол — противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. jlavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum и S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счёт насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. Действие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приёме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1-2 ч после приёма. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь составляет 96 %. При повторном приёме с пищей с большим содержанием жиров Сmax и AUCτ снижаются на 34 % и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объём распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас.

Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUCτ в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2 % от введённой дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введённой дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приёма внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T½) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приёме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T½ не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приёме вориконазола внутрь Cmaxи AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUCτ у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приёме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приёма у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжёлым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приёме вориконазола внутрь Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было.

Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91% выше, чем у мужчин после приёма препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Показания

  • Инвазивный аспергиллёз;
  • кандидемия у пациентов без нейтропении;
  • лечение тяжёлых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
  • кандидоз пищевода;
  • тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
  • другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
  • профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
  • профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Препарат Вориконазол ПСК противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение Вориконазола ПСК и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиринез в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3 А4; зверобой продырявленный (индуктор цитофхрома Р450 и Р-гликопротеина).

Препарат Вориконазол ПСК противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.

С осторожностью

  • Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
  • печёночная и/или почечная недостаточность тяжёлой степени;
  • проаритмические состояния: врождённое или приобретённое удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»);
  • применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и лактации

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надёжные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Препарат Вориконазол ПСК следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный приём вориконазола в соответствующей лекарственной форме, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь. Учитывая, что биодоступность вориконазола при приёме внутрь достигает 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.

Внутривенно

Внутрь

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг

Насыщающая доза

- все показания (первые 24 ч)

6 мг/кг

каждые 12 ч

Не рекомендуется

Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов

3-4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Инвазивный аспергиллёз / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции

4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении

3-4 мг/кг

каждые 12 ч

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Кандидоз пищевода

Не установлено

200 мг

каждые 12 ч

100 мг

каждые 12 ч

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол ПСК для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, её снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов со средней или тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на приём вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печёночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с лёгкими или среднетяжёлым и нарушениями функции печени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг.

Внутривенно

Внутрь

Насыщающая доза (первые 24 ч)

9 мг/кг каждые 12 ч

Не рекомендуется

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приёма вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.

Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребёнок не переносит терапию в назначенной дозе, её следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Правила приготовления раствора

Препарат Вориконазол ПСК в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл стерильной воды для инъекций, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл, если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол ПСК 10 мг/мл:

Масса тела (кг)

Объёмы концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для:

Дозы 3 мг/кг (количество флаконов)

Дозы 4 мг/кг (количество флаконов)

Дозы 6 мг/кг (количество флаконов)

Дозы 8 мг/кг (количество флаконов)

Дозы 9 мг/кг (количество флаконов)

10

-

4,0 мл (1)

-

8.0 мл (1)

9.0 мл (1)

15

-

6,0 мл (1)

-

12,0 мл(1)

13.5 мл (1)

20

-

8,0 мл (1)

-

16,0 мл (1)

18.0 мл (1)

25

-

10,0 мл (1)

-

20.0 мл (1)

22.5 мл (2)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл( 1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12.0 мл (1)

16,0 мл(1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл(1)

18,0 мл(1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19.5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

-

-

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

-

-

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

-

-

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

-

-

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

-

-

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

-

-

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

-

-

Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

  • 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
  • раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
  • 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
  • 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
  • 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;
  • 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;
  • 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
  • 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Готовый к применению раствор (0,5–5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20–30° C. Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Побочные эффекты

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы и пола не выявлено.

Критерии оценки частоты: очень часто ≥10 %; часто — от ≥1 % до <10 %: нечасто — от ≥0,1 % до <1 %; редко — от ≥0,01 % до <0,1 %; очень редко — <0,01 %; неизвестно — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Со стороны сердца: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отёк головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печёночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечёткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отёк соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — угнетение дыхания; часто — отёк лёгких, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отёк языка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулёзная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферические отёки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии: часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отёк лица (включая периорбитальный отёк, отёк губ и отёк рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редко — анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печёночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печёночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.

Психические расстройства: часто — галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

Исследования: часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей

Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печёночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Передозировка

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи произошли у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут.

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия — с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изофермента цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызывать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения

фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано.

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*

Cmax эфавиренза ↑38 %

AUCτ эфавиренза ↑44 %

Cmax вориконазола ↓61 %

AUCτ вориконазола ↓77 %

Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. Одновременное применение возможно. если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*

В сравнении с эфавирензом

600 мг один раз в сутки:

Cmax эфавиренза ↔

AUCτ эфавиренза ↑17 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑23 %

AUCτ вориконазола ↓7 %

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано.

Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450]

300 мг один раз в сутки

Cmax вориконазола ↓69 %

AUCτ вориконазола ↓78 %

Cmax рифабутина ↑195 %

AUCτ рифабутина ↑331 %

Противопоказано.

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑104 %

AUCτ вориконазола ↑87 %

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450]

Cmax вориконазола ↓93 %

AUCτ вориконазола ↓96 %

Противопоказано.

Ритонавир(ингибитор протеазы) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента СУР3А4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

Cmax и AUCT ритонавира ↔

Cmax вориконазола ↓66 %

AUCτ вориконазола ↓82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

Cmax ритонавира ↓25 %

AUCτ ритонавира ↓13 %

Cmax вориконазола ↓24 %

AUCτ вориконазола ↓39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина]

300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)

Противопоказано.

Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓59 %

Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.

Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Венетоклакс [субстрат CYP3A]Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.Следует избегать одновременного применения вориконазола и венетоклакса во время титрования дозы венетоклакса. Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.

Налоксегол [субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола

Одновременное применение не рекомендуется, если доза налоксегола не будет снижена.

Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]

Cmax вориконазола ↑57 %

AUCτ вориконазола ↑79 %

Изменения Cmax и AUCτ флуконазола не установлены.

Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]

Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина, за исключением случаев. когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентраций фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

300 мг один раз в сутки

Cmax вориконазола ↓49 %

AUCτ вориконазола ↓69 %

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

Cmax фенитоина ↑67 %

AUCτ фенитоина ↑81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

Cmax вориконазола ↑34 %

AUCτ вориконазола ↑39 %

Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]Cmax вориконазола ↓ 39 %
AUC0-12 вориконазола ↓ 44 %
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.

Антикоагулянты

Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]

Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]

Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.

Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол,вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.

Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.

Бензодиазепины (например, мидазолам, тразолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]

In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Толваптан [субстрат CYP3A]Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать значительное повышение плазменных концентраций толваптана.Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана.

Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

Cmax сиролимуса ↑в 6,6 раз

AUC0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Циклоспорин (у пациентов, перенёсших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

Cmax циклоспорина ↑13 %

AUCτ циклоспорина ↑70 %

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

Cmax такролимуса ↑117 %

AUCτ такролимуса ↑221 %

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз

AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]

Cmax r-метадона (активного метаболита) ↑31 %

AUCτ r-метадона (активного метаболита) ↑47 %

Cmax s-метадона ↑65 %

AUCτ s-метадона ↑103 %

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозы НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно)

Cmax S-ибупрофена ↑20 %

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑100 %

Диклофенак (50 мг однократно)

Cmax диклофенака ↑114 %

AUC0-∞ Диклофенака ↑78 %

Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]

Cmax омепразола ↑116 %

AUCτ омепразола ↑280 %

Cmax вориконазола ↑15 %

AUCτ вориконазола ↑41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента cyp2c19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы * [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/Этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

Cmax этинилэстрадиола ↑36 %

AUCτ этинилэстрадиола ↑61 %

Cmax норэтистерона ↑15 %

AUCτ норэтистерона ↑53 %

Cmax вориконазола ↑14 %

AUCτ вориконазола ↑46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов,* связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

Согласно данным независимого исследования: auc0-∞ алфентанила ↑в 6 раз

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза

Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C19]

Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлении лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]

Cmax вориконазола ↑18 %

AUCτ вориконазола ↑23 %

Коррекции дозы не требуется.

Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат р-гликопротеина]

Cmax дигоксина ↔

AUCτ дигоксина ↔

Коррекции дозы не требуется.

Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4]

Cmax дигоксина ↔

AUCτ дигоксина ↔

Cmax вориконазола ↔

AUCτ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.

Антибиотики группы макролидов

Коррекции дозы не требуется.

Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента cyp3a4]

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 '-дифосфат-глюкуронилтрансферазы]

Cmax микофеноловой кислоты ↔

AUCt микофеноловой кислоты ↔

Коррекции дозы не требуется.

Кортикостероиды

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]

Cmax преднизолона ↑11 %

AUC0-∞ преднизолона ↑34 %

Коррекции дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % — 125 %.

* взаимное воздействие.

AUCτ, AUCt, AUC0-∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности соответственно.

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.

Препарат Вориконазол ПСК нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.

Инфузию препарата Вориконазол ПСК не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Препарат Вориконазол ПСК не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий». (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

  • врождённое или приобретённое удлинение интервала QT;
  • кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
  • синусовая брадикардия;
  • существующие аритмии с клиническими проявлениями;
  • одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после её коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжёлой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печёночно-клеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьёзными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжении лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает её дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия.

Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми: в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдалённым последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьёзными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи пли меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счёт нарушения всасывания или за счёт пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратам»).

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средстваим»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.

Реакции, связанные с введением

При внутривенном введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Вориконазол может вызывать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использование сложной техники. При приёме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.

Хранение

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Вориконазол ПСК: