Неопакс^®

капсулы

1 капсула 100 мг/400 мг содержит: иматиниб, субстанция-гранулы 147,5 мг/590,0 мг

[Действующее вещество субстанции-гранул: иматиниба мезилат 119,50 мг/478,00 мг, эквивалентно иматинибу 100 мг/400 мг

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: маннитол, гипролоза]

Вспомогательные вещества: тальк

Твёрдые желатиновые капсулы № 3/№ 00:

Корпус: краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (E171), желатин¹

Крышечка: краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (E171), желатин¹

¹Содержит в среднем 14,5 % воды.

Капсулы 100 мг. По 60 или 120 капсул в контейнер из полипропилена, укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

Капсулы 400 мг. По 30 или 90 капсул в контейнер из полипропилена, укупоренный крышкой из полиэтилена низкой плотности (ЛДПЕ) с контролем первого вскрытия.

Каждый контейнер помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующуюся KIT-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.

Фармакодинамика

Иматиниб — ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз BCR-ABL-положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в монотерапии у животных с BCR-ABL-положительными опухолевыми клетками. Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определённую роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гинерэозинофильного синдрома (ГЭС) / хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF-рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT, и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адъювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. в группе плацебо). Адъювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция

После приёма внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40–60 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом — с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приёме внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC0-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приёма препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (хронический миелоидный лейкоз, Рh+ острый лимфобластный лейкоз и другие) показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей в диапазоне доз 260 мг/м² (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в день сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Рh + ХМЛ) у детей и взрослых;
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Рh+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD 117);
• неоперабельная, рецидивирующая и (или) метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с Рh+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показаниям.

Следует с осторожностью применять препарат Неопакс^®:

• у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени;
• у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени;
• у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
• при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, мощными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3 А4;
• при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Данные исследований

В исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали пероральные дозы препарата до 100 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут, соответственно, в течение периода органогенеза. У крыс тератогенная доза составляла 100 мг/кг/сут (приблизительно равная максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчёте на площадь поверхности тела), количество плодов с энцефалоцеле и экзэнцефалией было выше, чем исторические контрольные значения, и выявленные побочные эффекты были ассоциированы с отсутствием или недоразвитием костей черепа. Более низкие значения массы плода были ассоциированы с задержкой окостенения скелета. У кроликов в дозах, в 1,5 раза превышающих максимально допустимую дозу для человека, равную 800 мг/сут, исходя из площади поверхности тела, никакого влияния на репродуктивные параметры в отношении мест имплантации, количества живых плодов, соотношения полов или веса плода не наблюдалось. Обследование плодов не выявило каких-либо морфологических изменений, связанных с применением препарата. В исследованиях пре- и постнатального развития у крыс беременные самки получали пероральные дозы иматиниба во время периода гестации (органогенез) и лактации в дозах до 45 мг/кг/сут. У пяти животных было отмечено появление красных вагинальных выделений в группе, получавшей препарат в дозе 45 мг/кг/сут, на 14 или 15 дни гестации, значимость которых неизвестна, поскольку у всех самок рождалось жизнеспособное потомство, и ни у одной не было отмечено увеличенной постимплантационной гибели плодов. Другие побочные эффекты, отмеченные только при приёме препарата в дозе 45 мг/кг/сут (что примерно равно половине максимально допустимой дозы для человека, равной 800 мг/сут, в пересчёте на площадь поверхности тела), включали увеличение числа мертворождённого потомства и потомства, умирающего в период между 0 и 4 днями после родов. У потомства поколения F1 при том же уровне дозы наблюдалось снижение средней массы тела с момента рождения до момента умерщвления по окончанию исследования; несколько снижалось количество самцов, достигающих периода половозрелости. Иных значительных изменений в параметрах развития или поведения отмечено не было. На фертильности поколения F1 приём препарата никак не сказывался, однако в ходе исследования были отмечены репродуктивные побочные эффекты в дозе 45 мг/кг/сут, включая увеличение числа резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов. Доза препарата, не вызывающая видимых побочных эффектов, как для материнских животных, так и для поколения F1, составляла 15 мг/кг/сут.

Контрацепция

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надёжные методы (методы, при которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год) контрацепции во время терапии препаратом и в течение, как минимум, 15 дней после отмены приёма препарата.

Беременность

Применение препарата во время беременности противопоказанно. В исследованиях у животных отмечалось, что применение препарата может оказывать- эмбриональное воздействие. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врождённых пороков развития детей пациенток, принимавших препарат во время беременности. Результаты исследований на крысах показали, что иматиниб оказывал тератогенное воздействие в дозах, равных максимально допустимой рекомендуемой дозе для человека, равной 800 мг/сут, в пересчёте на площадь поверхности тела.

Лактация

Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизменённого вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10 % от терапевтической дозы). Однако, в связи с наличием вероятности развития серьёзных побочных эффектов у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и в течение, как минимум, 15 дней после отмены приёма препарата.

Влияние на фертильность

Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 приём; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведённом виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и 100 мл — для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов Ph+ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс^® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

• с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
• с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс^® составляет 600 мг в сутки.

Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ОЛЛ рекомендованная доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Неопакс^® составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе (СМ) при отсутствии D816V Kit мутации рекомендуемая доза препарата Неопакс^® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЗС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с 1 ЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях (ГИСО) рекомендуемая доза препарата Неопакс^® составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс^® составляет 800 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести препарат Неопакс^® следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс^® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических, побочных эффектов препарата

При развитии любого серьёзного не гематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности «печёночных» трансаминаз до значения менее 2,5 × ВГН.

Терапию препаратом Неопакс^® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения высокой степени тяжести).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоците и ГЭС и/или ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс^® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л рекомендуется:

• отменить препарат Неопакс^® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов до ≥75 × 10⁹/л;
• возобновить лечение препаратом Неопакс^® в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м²), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л рекомендуется:

1. отменить препарат Неопакс^® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов до ≥75 × 10⁹/л;
2. возобновить лечение препаратом Неопакс^® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
3. в случае повторного снижения количества нейтрофилов <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс^® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <10 × 10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м²);
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м²);
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Неопакс^® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до >1 × 10⁹/л и тромбоцитов >20 × 10⁹/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс^® 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л рекомендуется:

1. отменить препарат Неопакс^® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до >1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов >75 × 10⁹/л;
2. возобновить лечение препаратом Неопакс^® в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс^® в уменьшенной дозе 400 мг.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (ИЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (>10 %), связанными с приёмом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отёки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и отёки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с иматинибом, потребовалась у 2–5 % пациентов.

Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим. Отличие профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупресии у пациентов с ХМЛ и желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отёки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению.

Другими серьёзными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезии; нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечёткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах; орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность³, отёк лёгких; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы»⁴, кровоизлияние⁴; нечасто — артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боль в глотке или гортани, фарингит; редко — лёгочный фиброз, плевральная боль, лёгочное кровоизлияние, лёгочная гипертензия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печёночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отёчность лица, кожный зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулёзная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, острая генерализованная пустулёзная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль (миалгия, артралгия, боль в костях⁸); часто — припухлость суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, боль в области почек, учащённое мочеиспускание, гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и грудных/молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто — увеличение массы тела; часто — снижение массы тела; нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактат дегидрогеназы; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

² Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

³ НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁴ «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸ Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹ Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределённого размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — реактивация вируса гепатита B.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — тромбоз/эмболия; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная болезнь лёгких.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ²; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псевдопорфирия.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной железы: очень редко — кровотечение из кисты жёлтого тела/яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

¹ Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями

² Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР)

У пациентов с ХМЛ, получавших терапию иматинибом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в том числе миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ.

Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное её некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отёки и задержка жидкости

Отёки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отёков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отёков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отёк, с несколько меньшей частотой — отёк нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих). У пациентов с отёками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отёками и задержкой жидкости.

Большинство пациентов с отёками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные HP

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешиться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулёзных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище, лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжёлых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.

Гепатотоксичность

Препарат Неопакс^® может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.

Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 мес. после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Гипофосфатемия

При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3–4 степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (receptor activator fdr nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остаётся неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось. Несмотря на то, что предполагалась, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени выявлено у 19,1 % и 15,5 %, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени — у 5,1 % и 0,9 % пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях приводит к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще возникает у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведённого оперативного лечения на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и лечения иматинибом не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.

Задержка роста у детей

Отмечено влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.

Тяжёлые HP со стороны дыхательной системы

Тяжёлые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приёма иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных явлений.

Данные лабораторных тестов

Гематологические явления

У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имело чёткую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л) 3-ей или 4-ой степени была в 4–6 раз выше в фазе бластного криза и в фазе акселерации (59% к 64 % и 44 % к 63 % для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ой степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения 4-ой степени (<10 × 10⁹/л) отмечены у 3,6 % и <1 % пациентов, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой препарата, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии препаратом. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-ей и 4-ой степени отмечена у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.

Биохимические показатели

Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (<5 %) или концентрации билирубина (<1 %) тяжёлой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее чем 1 % пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспараминотрансферазы в сыворотке крови 3-ей и 4-ой степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8 % и 4,8 % случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев. Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. В целом исход случаев передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёки, припухлость, в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение содержания в крови КФК, билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз.

При приёме препарата в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечная боль.

Передозировка у детей и подростков

При приёме препарата в дозе 400 мг однократно у ребёнка в возрасте 3 лет отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае в дозе 980 мг однократно у ребёнка в возрасте 3 лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

При одновременном применении препарата Неопакс^® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в том числе, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол) некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Неопакс^® с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_max и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза, соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакс^® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Препарат Неопакс^® может увеличивать сывороточные концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении препарата Неопакс^® с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде увеличения активности «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением С_max и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Неопакс^®, не требуется изменение режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена (константа ингибированпя-Ki 58,5мкМ). Однако, применение препарата (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный приём 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ЧМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола.

Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приёме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения ацетаминофена/парацетамола с иматинибом в дозах, превышающих 400 мг/день, или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение препаратом Неопакс^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом Неопакс^® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.

Дети и подростки

Опыт лечения иматинибом ограничен:

• у детей с ОЛЛ младше 1 года;
• у детей с ХМЛ младше 2-х лет;
• у пациентов младше 18 лет по другим показаниям.

Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Неопакс^®.

Задержка жидкости

В связи с тем, что при применении иматиниба примерно у 2,5 % пациентов с вновь диагностированным ХМЛ отмечалась выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс^® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

Контроль лабораторных показателей

Гематологические показатели

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата.

Функция печени

При применении препарата Неопакс^® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (определение активности трансаминаз, концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы в плазме крови). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов в плазме крови.

Нарушение функции почек

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. КК снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (КК 40–59 мл/мин) до тяжёлой (КК < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.

Длительное применение препарата Неопакс^® может быть ассоциировано с клинически значимым снижением функции почек. Перед началом терапии препаратом следует оценить функцию почек и тщательно контролировать её во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития нарушения функции почек. В случае выявления нарушения функции почек, следует начать соответствующее лечение.

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также за пациентами с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с ГЭС и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти HP купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс^®.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1- 2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

Кровотечение из органов ЖКТ

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев, в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %). Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE- синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Неопакс^®.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Неопакс^® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Реактивация вируса гепатита В

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии препаратом Неопакс^® всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом Неопакс^® в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в том числе при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как пациентов до начала терапии Неопакс^®, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом Неопакс^® следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Фототоксичность

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света из-за риска развития фототоксических реакций, связанных с применением иматиниба. Пациентов следует проинформировать о необходимости использования таких мер, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты от солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было ассоциировано с развитием ТМА, включая отдельные сообщения о случаях, связанных с терапией иматинибом. При появлении у пациента, получающего иматиниб, лабораторных или клинических признаков ТМА необходимо прекратить терапию и провести тщательную оценку ТМА, включая определение активности металлопротеиназы — ADAMTS13 и уровня aнти-ADAMTS13 антител (иммуноглобулинов) в плазме крови. В случае повышения уровня анти- ADAMTS13 антител одновременно с низкой активностью ADAMTS13 в плазме крови терапию иматинибом возобновлять не следует.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечёткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами, механизмами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим препарат Неопакс^®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных HP следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 100 мг, 400 мг.

При температуре не выше 25°С, в оригинальном контейнере.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Вектор-Медика, АО, Российская Федерация